Combinação de Entinostat e Enzalutamida no Câncer de Próstata Avançado

Critério de inclusão:

Cada paciente deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão para ser incluído no estudo:

• Idade >/= 18 anos e são capazes de dar consentimento informado. Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
• Os pacientes devem ter um diagnóstico patologicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata. Características do fenótipo neuroendócrino são permitidas.
• Os pacientes devem ter evidência de doença metastática resistente à castração e elegíveis para Enzalutamida de acordo com as diretrizes padrão. A doença não metastática resistente à castração é permitida no estudo de fase I se o sujeito for candidato a Enzalutamida.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG ≤ 2. (apêndice D)
• Os pacientes devem estar em tratamento contínuo com agonista ou antagonista de LHRH ou castrados cirurgicamente com níveis castrados de testosterona (< 20 ng/dl).
• Qualquer número de regimes de quimioterapia anteriores é permitido. Pacientes virgens de quimioterapia são permitidos.
• Se o paciente já estiver tomando Enzalutamida na dose de 160 mg por dia, ele poderá ter imagem basal e PSA dentro de 1 mês após o início do entinostat.
• Os pacientes podem ter tido inibidores da síntese de andrógenos ou outros medicamentos em investigação. O paciente deve ter descontinuado flutamida ou nilutamida ou outros agentes direcionados a AR (incluindo abiraterona) por pelo menos 4 semanas e bicalutamida por pelo menos 6 semanas antes do primeiro dia de tratamento.
• Os pacientes que recebem tratamento com bisfosfonatos ou denosumabe devem permanecer em tratamento durante o estudo.
• Os pacientes não devem necessitar de radiação concomitante ou outra quimioterapia enquanto estiverem recebendo terapia de protocolo. Os pacientes podem ter recebido radiação anteriormente, mas devem ter completado a radiação pelo menos 4 semanas (8 semanas para radiação no cérebro) antes do registro.
• Os pacientes devem ter recuperado para grau ≤ 1 de todas as toxicidades agudas de tratamentos anteriores de radiação, hormônios ou quimioterapia.
• A paciente concorda em usar um método aceitável de contracepção durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose de entinostat.
• Função renal adequada definida pela creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN. Se a creatinina >1,5 x LSN, a depuração da creatinina calculada ou medida deve ser ≥ 60 mL/minuto (Cockcroft-Gault).
• CAN > 1500/mm³, plaquetas > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL.
• Bilirrubina total ≤ LSN, SGOT (AST) e SGPT (ALT) < 1,5 x LSN. AST e/ou ALT podem ser até 5X LSN no cenário de metástase hepática conhecida.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo:

• O paciente foi tratado e descontinuado Enzalutamida anteriormente por qualquer motivo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias ou infecção grave que requeira antibióticos IV dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O paciente recebeu outros medicamentos em investigação dentro de 14 dias antes da inscrição.
• Doença gastrointestinal conhecida ou procedimento gastrointestinal que pode afetar a absorção do medicamento no intestino superior ou a tolerância ao Entinostat. Os exemplos incluem, entre outros, gastrectomia parcial, ressecção do intestino delgado, pancreatectomia, má absorção ou doença celíaca
• Náuseas ou vômitos contínuos de qualquer gravidade sem melhora após o tratamento adequado.
• > Diarreia de grau 1, não controlada com tratamento adequado.
• História de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave que requer oxigênio suplementar.
• Evidência clínica e/ou radiográfica de metástases cerebrais. No entanto, pacientes com histórico de metástase no sistema nervoso central (SNC), mas sem evidência radiográfica ou clínica de tumor residual (por exemplo, após ressecção cirúrgica completa ou radiocirurgia estereotáxica) não são excluídos da participação neste estudo.
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de EKG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
• Doença médica ou psiquiátrica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo.
• Qualquer outra malignidade atualmente ativa (excluindo câncer de pele não melanoma controlado). Os pacientes são considerados como NÃO tendo malignidade "atualmente ativa" se concluíram qualquer terapia necessária e são considerados por seus médicos como tendo menos de 30% de risco de recaída.
• Tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como os medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose de Entinostat e durante o estudo.
• História de convulsão e em terapia ativa para convulsão
• História conhecida de infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes HIV positivos serão permitidos se estiverem em tratamento e tiverem uma contagem de CD4 adequada (contagem de CD4 >200). A triagem não é necessária na ausência de achados clínicos ou suspeita.