Kombination von Entinostat und Enzalutamid bei fortgeschrittenem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

Jeder Patient muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

• Alter >/= 18 Jahre und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben. Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
• Die Patienten müssen eine pathologisch bestätigte Diagnose eines Prostata-Adenokarzinoms haben. Merkmale des neuroendokrinen Phänotyps sind erlaubt.
• Die Patienten müssen nachweislich eine kastrationsresistente metastasierte Erkrankung aufweisen und gemäß den Standardrichtlinien für Enzalutamid geeignet sein. Eine kastrationsresistente nichtmetastasierende Erkrankung ist in der Phase-I-Studie erlaubt, wenn der Proband ein Kandidat für Enzalutamid ist.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 haben. (Anhang D)
• Die Patienten müssen kontinuierlich mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten behandelt oder chirurgisch mit kastrierten Testosteronspiegeln (< 20 ng/dl) kastriert werden.
• Eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata ist zulässig. Chemotherapie-naive Patienten sind erlaubt.
• Wenn der Patient bereits Enzalutamid in einer Dosis von 160 mg täglich erhält, ist er zugelassen, wenn er innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Behandlung mit Entinostat ein Ausgangsbild und einen PSA-Wert haben kann.
• Die Patienten haben möglicherweise Androgensynthesehemmer oder andere Prüfpräparate erhalten. Der Patient muss Flutamid oder Nilutamid oder andere gegen AR gerichtete Wirkstoffe (einschließlich Abirateron) für mindestens 4 Wochen und Bicalutamid für mindestens 6 Wochen vor Tag 1 der Behandlung abgesetzt haben.
• Patienten, die mit Bisphosphonaten oder Denosumab behandelt werden, müssen während der Studie weiter behandelt werden.
• Die Patienten dürfen während der Protokolltherapie keine gleichzeitige Bestrahlung oder andere Chemotherapie benötigen. Die Patienten können zuvor eine Bestrahlung erhalten haben, müssen die Bestrahlung jedoch mindestens 4 Wochen (8 Wochen für die Bestrahlung des Gehirns) vor der Registrierung abgeschlossen haben.
• Die Patienten müssen sich bis Grad ≤ 1 von allen akuten Toxizitäten früherer Strahlen-, Hormon- oder Chemotherapiebehandlungen erholt haben.
• Der Patient erklärt sich damit einverstanden, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums bis 4 Monate nach der letzten Entinostat-Dosis eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN. Wenn das Kreatinin > 1,5 x ULN ist, muss die berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/Minute betragen (Cockcroft-Gault).
• ANC > 1500/mm³, Blutplättchen > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL.
• Gesamtbilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) und SGPT (ALT) < 1,5 x ULN. AST und/oder ALT können bei bekannter Lebermetastasierung bis zu 5x ULN betragen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

• Der Patient wurde aus irgendeinem Grund zuvor mit Enzalutamid behandelt und abgesetzt.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen oder schwere Infektion, die i.v. Antibiotika erfordert, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten.
• Bekannte GI-Erkrankung oder GI-Verfahren, die die Arzneimittelabsorption im oberen Darm oder die Verträglichkeit von Entinostat beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf partielle Gastrektomie, Dünndarmresektion, Pankreatektomie, Malabsorption oder Zöliakie
• Anhaltende Übelkeit oder Erbrechen jeglicher Schwere ohne Besserung nach entsprechender Behandlung.
• > Durchfall 1. Grades, nicht durch geeignete Behandlung beherrschbar.
• Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Zustände, die zu übermäßiger Tagesschläfrigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, die zusätzlichen Sauerstoff erfordert.
• Klinischer und/oder röntgenologischer Nachweis von Hirnmetastasen. Allerdings sind Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) in der Vorgeschichte, aber ohne röntgenologische oder klinische Hinweise auf einen Resttumor (z. B. nach vollständiger chirurgischer Resektion oder stereotaktischer Radiochirurgie) nicht von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden.
• Jede andere derzeit aktive bösartige Erkrankung (ausgenommen kontrollierter nicht-melanozytärer Hautkrebs). Patienten gelten als KEINE "derzeit aktive" Malignität, wenn sie alle notwendigen Therapien abgeschlossen haben und ihr Arzt ein Risiko von weniger als 30 % für einen Rückfall einschätzt.
• Behandlung mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren wie den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital oder Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Entinostat und während der Studie.
• Vorgeschichte von Anfällen und aktiver Therapie für Anfälle
• Bekannte Vorgeschichte einer unkontrollierten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). HIV-positive Patienten werden zugelassen, wenn sie behandelt werden und eine ausreichende CD4-Zahl haben (CD4-Zahl >200). Ohne klinische Befunde oder Verdacht ist ein Screening nicht erforderlich.