Niraparib, Temozolomide og Atezolizumab til behandling af patienter med avancerede solide tumorer og småcellet lungekræft i omfattende stadier med en fuldstændig eller delvis respons på platinbaseret førstelinjekemoterapi

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give informeret samtykke.

• Cytologisk eller histologisk bekræftet fremskreden og uhelbredelig solid malignitet.

  • For fase 1b, del 2-kohorten skal deltagerne have en tumortype, for hvilken atezolizumab er en Food and Drug Administration (FDA) godkendt behandling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 1.
• I stand til at sluge undersøgelseslægemidlerne, har ingen kendt intolerance over for undersøgelseslægemidler eller hjælpestoffer og i stand til at overholde undersøgelseskravene.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL.
• Blodplader >= 100.000 / mcL.
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 4 uger efter første dosis).

• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min for deltagere med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN. (Glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]).

  • Kreatininclearance skal beregnes ved hjælp af standard Cockcroft- og Gault-ligningen.
• Total bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for deltagere med levermetastaser.
• Albumin >= 2,2 mg/dL.
• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) =< 1,5 X ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, og derefter kun så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, og kun så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.

• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Serumgraviditetstesten skal være negativ for, at deltageren er berettiget, og deltagerne skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for den første lægemiddelbehandling af undersøgelsen til 180 dage efter den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen, eller være i ikke-føde potentiel. Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

  • >= 45 år og ikke haft menstruation i > 1 år
  • Deltagere, der har været amenorrhoe i < 2 år uden en historie med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.
• Mandlige deltagere skal bruge kondom, når de har sex med en gravid kvinde, og når de har sex med en kvinde i den fødedygtige alder fra tidspunktet for den første lægemiddelbehandling af undersøgelsen til 180 dage efter den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen. Prævention bør overvejes for en ikke-gravid kvindelig partner i den fødedygtige alder.
• Mandlige og kvindelige deltagere skal indvillige i ikke at donere henholdsvis sæd eller æg fra den første lægemiddelbehandling i undersøgelsen til 180 dage efter den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen.
• Kvindelige deltagere skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagerne skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• KUN FOR FASE 2: Cytologisk eller histologisk bekræftet fremskreden og uhelbredelig solid malignitet. Til den randomiserede fase 2-del af forsøget kræves cytologisk eller histologisk bekræftet småcellet lungekarcinom (SCLC) med omfattende sygdom.

• KUN FOR FASE 2: Komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) (pr. RECIST 1.1) efter 4 til 6 cyklusser af platinbaseret kemoterapi.

  • Thoraxbestråling modtaget som en del af behandlingsregimet og profylaktisk kraniebestråling med en udvaskningsperiode på 14 dage er tilladt. Deltagere med sygdom i begrænset stadie, der modtager thoraxbestråling, er udelukket.
• KUN FOR FASE 2: I stand til at fortsætte til randomisering inden for 7 uger efter dag 1 i den sidste cyklus af tidligere kemoterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Er ikke kommet sig (restitution er defineret som National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], version 4.0, grad =< 1) fra de akutte toksiciteter fra tidligere behandling, undtagen behandlingsrelateret alopeci eller laboratorieabnormiteter, der ellers opfylder berettigelseskravene.
• Brug af antineoplastiske terapier inden for 21 dage før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen. (Atezolizumab kræver ikke en udvaskning.) Anvendelse af profylaktisk kraniebestråling eller thoraxbestråling inden for 14 dage før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen. Palliativ stråling til knoglelæsioner skal være afsluttet mindst 7 dage før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Brug af ethvert andet forsøgsmiddel inden for 21 dage før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Progressive eller symptomatiske hjernemetastaser. Hjernemetastaser, der er blevet bestrålet, er asymptomatiske, og på en stabil eller faldende dosis af steroider er tilladt. Leptomeningeal sygdom er udelukket.

• Alvorlig ledsagende lidelse eller nedsat organfunktion, herunder følgende:

  • Hjerte (inden for 3 måneder før randomisering): enhver ustabil iskæmisk sygdom, hjertesvigt eller ubehandlet arytmi.
  • Større operation inden for 3 uger før dag 1 i undersøgelsesbehandlingen.
• Krav til IV alimentation (på tidspunktet for dag 1 af undersøgelsesbehandlingen).
• Kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
• Anamnese med en anden kræftsygdom inden for 3 år før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af basal- eller pladecellekarcinom i huden, der er blevet endeligt behandlet. En historie med andre maligniteter med lav risiko for tilbagefald, inklusive passende behandlet duktalt carcinom in situ (DCIS) i brystet og prostatacancer med en Gleason-score mindre end eller lig med 6, er heller ikke udelukket.
• Gastrointestinal lidelse, der påvirker absorptionen.
• Deltagerne må ikke betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Deltagerne må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Deltagerne må ikke være gravide.
• For begge arme i fase 2 bør deltagerne allerede modtage atezolizumab-infusioner og vil fortsætte med det, mens de er i forsøg. Der bør ikke være kontraindikation for en PD-1- eller PD-L1-hæmmer efter den behandlende investigator. Dette inkluderer aktiv autoimmun sygdom eller en kronisk medicinsk tilstand, der kræver kronisk steroidbehandling eller immunsuppressiv medicin over en dosis svarende til 10 mg prednison. Undtagelser omfatter deltagere med vitiligo, løst astma/atopi i barndommen, deltagere, som kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, og deltagere med en historie med hypothyroidisme eller binyrebarkinsufficiens, der tager en stabil dosis substitutionsterapi.
• KUN FOR FASE 2: Tidligere behandling med en PARP-hæmmer (ikke inklusive iniparib).
• KUN FOR FASE 2: Deltagerne må ikke have udviklet sig efter første-line kemoterapi. Deltagerne skal fortsætte vedligeholdelse atezolizumab påbegyndt under den indledende behandling for omfattende fase (ES)-SCLC.