Niraparib, temozolomid a atezolizumab v léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory a malobuněčným karcinomem plic v rozsáhlém stadiu s úplnou nebo částečnou odpovědí na chemoterapii první linie na bázi platiny

Kritéria pro zařazení:

• Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas.

• Cytologicky nebo histologicky potvrzená pokročilá a neléčitelná solidní malignita.

  • Pro kohortu fáze 1b, část 2, musí mít účastníci typ nádoru, pro který je atezolizumab schválenou terapií Food and Drug Administration (FDA).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1.
• Je schopen polykat studovaná léčiva, nemá známou nesnášenlivost studovaných léčiv nebo pomocných látek a je schopen vyhovět požadavkům studie.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 /mcL.
• Krevní destičky >= 100 000/mcl.
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 4 týdnů po první dávce).

• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min u účastníků s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní horní hranice normy. (Glomerulární filtrační rychlost [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]).

  • Clearance kreatininu by se měla vypočítat pomocí standardní Cockcroftovy a Gaultovy rovnice.
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro účastníky s jaterními metastázami.
• Albumin >= 2,2 mg/dl.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, a pak pouze tak dlouho, dokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, a pak pouze tak dlouho, dokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Aby byla účastnice způsobilá, musí být sérový těhotenský test negativní a účastnice musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody od doby první léčby studovaným lékem až do 180 dnů po poslední léčbě lékem ve studii, nebo musí být neplodné. potenciál. Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

  • >= 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
  • Účastníci, kteří mají amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyhodnocení hodnotu folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
  • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.
• Mužští účastníci musí používat kondom při pohlavním styku s těhotnou ženou a při pohlavním styku se ženou ve fertilním věku od doby první léčby ve studii až do 180 dnů po poslední léčbě drogou ve studii. U netěhotné partnerky ve fertilním věku je třeba zvážit antikoncepci.
• Účastníci mužského a ženského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat spermie nebo vajíčka, v daném pořadí, od první léčby studovaným lékem až do 180 dnů po poslední léčbě studovaným lékem.
• Účastnice musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během studie nebo 180 dní po poslední dávce studijní léčby.
• Účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• POUZE PRO FÁZI 2: Cytologicky nebo histologicky potvrzená pokročilá a nevyléčitelná solidní malignita. Pro randomizovanou část studie fáze 2 je vyžadován cytologicky nebo histologicky potvrzený malobuněčný plicní karcinom (SCLC) s onemocněním v rozsáhlém stadiu.

• POUZE PRO FÁZI 2: Kompletní odpověď (CR) nebo částečná odpověď (PR) (podle RECIST 1.1) po 4 až 6 cyklech chemoterapie na bázi platiny.

  • Je povoleno ozáření hrudníku v rámci léčebného režimu a profylaktické ozáření lebky s vymývací periodou 14 dnů. Účastníci s omezeným stádiem onemocnění, kteří dostávají ozařování hrudníku, jsou vyloučeni.
• POUZE PRO FÁZI 2: Schopnost přejít k randomizaci do 7 týdnů po dni 1 posledního cyklu předchozí chemoterapie.

Kritéria vyloučení:

• Nezotavilo se (zotavení je definováno jako Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute [CTCAE], verze 4.0, stupeň =< 1) z akutní toxicity předchozí terapie, s výjimkou alopecie související s léčbou nebo laboratorních abnormalit, které jinak splňují požadavky na způsobilost.
• Použití antineoplastických terapií během 21 dnů před 1. dnem studijní léčby. (Atezolizumab nevyžaduje vymývání.) Použití profylaktického kraniálního ozáření nebo ozáření hrudníku během 14 dnů před 1. dnem studijní léčby. Paliativní ozařování kostních lézí musí být dokončeno alespoň 7 dní před 1. dnem studijní léčby.
• Použití jakéhokoli jiného zkoumaného činidla během 21 dnů před dnem 1 studijní léčby.
• Progresivní nebo symptomatické mozkové metastázy. Mozkové metastázy, které byly ozařovány, jsou asymptomatické a na stabilní nebo klesající dávce steroidů jsou povoleny. Leptomeningeální onemocnění je vyloučeno.

• Závažná doprovodná porucha nebo porucha funkce orgánů, včetně následujících:

  • Srdeční (do 3 měsíců před randomizací): jakákoli nestabilní ischemická choroba, srdeční selhání nebo neléčená arytmie.
  • Velká operace během 3 týdnů před 1. dnem studijní léčby.
• Požadavek na IV výživu (v době 1. dne studijní léčby).
• Známá anamnéza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).
• Anamnéza jiné rakoviny během 3 let před 1. dnem studijní léčby, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl definitivně léčen. Není vyloučena ani anamnéza jiných malignit s nízkým rizikem recidivy, včetně vhodně léčeného duktálního karcinomu in situ (DCIS) karcinomu prsu a prostaty s Gleasonovým skóre nižším nebo rovným 6.
• Gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci.
• Účastníci nesmí být považováni za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Účastníci nesměli dostat faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
• Účastnice nesmí být těhotné.
• Pro obě ramena ve fázi 2 by účastníci již měli dostávat infuze atezolizumabu a budou v tom pokračovat i během zkoušky. Podle názoru ošetřujícího zkoušejícího by neměla existovat žádná kontraindikace pro inhibitor PD-1 nebo PD-L1. To zahrnuje aktivní autoimunitní onemocnění nebo chronický zdravotní stav, který vyžaduje chronickou léčbu steroidy nebo imunosupresivní léčbu nad dávkou ekvivalentní 10 mg prednisonu. Výjimky zahrnují účastníky s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií, účastníky, kteří vyžadují intermitentní užívání bronchodilatancií nebo lokální injekce steroidů, a účastníky s anamnézou hypotyreózy nebo nedostatečnosti nadledvin užívajících stabilní dávku substituční terapie.
• POUZE PRO FÁZI 2: Předchozí léčba inhibitorem PARP (nezahrnuje iniparib).
• POUZE PRO FÁZI 2: Účastníci nesmějí po chemoterapii první linie progredovat. Účastníci musí pokračovat v udržovací léčbě atezolizumabem zahájené během počáteční léčby rozsáhlého stadia (ES)-SCLC.