Niraparib, Temozolomide e Atezolizumab nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati e carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso con una risposta completa o parziale alla chemioterapia di prima linea a base di platino

Criterio di inclusione:

• Disposto e in grado di fornire il consenso informato.

• Malignità solida avanzata e incurabile confermata citologicamente o istologicamente.

  • Per la coorte di Fase 1b, Parte 2, i partecipanti devono avere un tipo di tumore per il quale atezolizumab è una terapia approvata dalla Food and Drug Administration (FDA).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1.
• In grado di ingerire i farmaci dello studio, non ha intolleranze note ai farmaci o agli eccipienti dello studio e in grado di soddisfare i requisiti dello studio.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL.
• Piastrine >= 100.000 / mcL.
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 4 settimane dalla prima dose).

• Creatinina sierica = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata >= 30 ml/min per i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale. (La velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]).

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata utilizzando l'equazione standard di Cockcroft e Gault.
• Bilirubina totale sierica =< 1,5 X ULN O bilirubina diretta =< ULN.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per i partecipanti con metastasi epatiche.
• Albumina >= 2,2 mg/dL.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante, e quindi solo fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, e quindi solo fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.

• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Il test di gravidanza su siero deve essere negativo affinché la partecipante sia idonea e le partecipanti devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace dal momento del primo trattamento con il farmaco in studio fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio, o essere non gravide potenziale. Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

  • >= 45 anni e non ha le mestruazioni da > 1 anno
  • I partecipanti che sono stati amenorroici per <2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale al momento della valutazione di screening
  • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.
• I partecipanti di sesso maschile devono usare un preservativo quando fanno sesso con una donna incinta e quando fanno sesso con una donna in età fertile dal momento del primo trattamento con il farmaco in studio fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio. La contraccezione deve essere presa in considerazione per una partner femminile non gravida in età fertile.
• I partecipanti di sesso maschile e femminile devono accettare di non donare sperma o ovuli, rispettivamente, dal primo trattamento con il farmaco in studio fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio.
• Le partecipanti di sesso femminile devono accettare di non allattare al seno durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• I partecipanti devono accettare di non donare sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• SOLO PER LA FASE 2: Malignità solida avanzata e incurabile confermata citologicamente o istologicamente. Per la parte randomizzata di fase 2 dello studio, è richiesto carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) confermato citologicamente o istologicamente con malattia in stadio esteso.

• SOLO PER LA FASE 2: risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) (secondo RECIST 1.1) dopo 4-6 cicli di chemioterapia a base di platino.

  • Sono consentite l'irradiazione toracica ricevuta come parte del regime di trattamento e l'irradiazione cranica profilattica con un periodo di washout di 14 giorni. Sono esclusi i partecipanti con malattia in stadio limitato che ricevono irradiazione toracica.
• SOLO PER LA FASE 2: In grado di procedere alla randomizzazione entro 7 settimane dopo il giorno 1 dell'ultimo ciclo di chemioterapia precedente.

Criteri di esclusione:

• Non si è ripreso (il recupero è definito in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] del National Cancer Institute, versione 4.0, grado =<1) dalle tossicità acute della terapia precedente, ad eccezione dell'alopecia correlata al trattamento o delle anomalie di laboratorio che soddisfano i requisiti di idoneità.
• Uso di terapie antineoplastiche entro 21 giorni prima del giorno 1 del trattamento in studio. (Atezolizumab non richiede un lavaggio.) Uso di irradiazione cranica profilattica o irradiazione toracica entro 14 giorni prima del giorno 1 del trattamento in studio. Le radiazioni palliative alle lesioni ossee devono essere completate almeno 7 giorni prima del giorno 1 del trattamento in studio.
• Uso di qualsiasi altro agente sperimentale entro 21 giorni prima del giorno 1 del trattamento in studio.
• Metastasi cerebrali progressive o sintomatiche. Le metastasi cerebrali che sono state irradiate, sono asintomatiche e sono consentite con una dose stabile o decrescente di steroidi. La malattia leptomeningea è esclusa.

• Grave disturbo di accompagnamento o compromissione della funzione d'organo, inclusi i seguenti:

  • Cardiaco (entro 3 mesi prima della randomizzazione): qualsiasi malattia ischemica instabile, insufficienza cardiaca o aritmia non trattata.
  • Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima del giorno 1 del trattamento in studio.
• Requisito per l'alimentazione IV (al momento del giorno 1 del trattamento in studio).
• Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).
• Storia di un altro tumore entro 3 anni prima del giorno 1 del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle che è stato definitivamente trattato. Non è inoltre esclusa una storia di altri tumori maligni con un basso rischio di recidiva, tra cui il carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella opportunamente trattato e il carcinoma della prostata con un punteggio di Gleason inferiore o uguale a 6.
• Disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento.
• I partecipanti non devono essere considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• I partecipanti non devono aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia del protocollo.
• I partecipanti non devono essere in stato di gravidanza.
• Per entrambi i bracci nella fase 2, i partecipanti dovrebbero già ricevere infusioni di atezolizumab e continueranno a farlo durante il processo. Non ci dovrebbero essere controindicazioni a un inibitore PD-1 o PD-L1 secondo l'opinione dello sperimentatore curante. Ciò include una malattia autoimmune attiva o una condizione medica cronica che richiede una terapia cronica con steroidi o farmaci immunosoppressori, al di sopra di una dose equivalente a 10 mg di prednisone. Le eccezioni includono partecipanti con vitiligine, asma/atopia infantile risolta, partecipanti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi e partecipanti con una storia di ipotiroidismo o insufficienza surrenalica che assumono una dose stabile di terapia sostitutiva.
• SOLO PER LA FASE 2: trattamento precedente con un inibitore di PARP (escluso iniparib).
• SOLO PER LA FASE 2: i partecipanti non devono essere progrediti dopo la chemioterapia di prima linea. I partecipanti devono continuare il mantenimento con atezolizumab iniziato durante il trattamento iniziale per SCLC in stadio esteso (ES).