Niraparib, Temozolomid und Atezolizumab bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen auf eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.

• Zytologisch oder histologisch bestätigte fortgeschrittene und unheilbare solide Malignität.

  • Für die Kohorte Phase 1b, Teil 2 müssen die Teilnehmer einen Tumortyp haben, für den Atezolizumab eine von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Therapie ist.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 1.
• Kann die Studienmedikamente schlucken, hat keine bekannte Unverträglichkeit von Studienmedikamenten oder Hilfsstoffen und ist in der Lage, die Studienanforderungen zu erfüllen.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl.
• Blutplättchen >= 100.000 / μl.
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoietin (EPO) (innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis).

• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN. (Anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] kann auch die glomeruläre Filtrationsrate [GFR] verwendet werden).

  • Die Kreatinin-Clearance sollte anhand der Standardgleichung von Cockcroft und Gault berechnet werden.
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 X ULN ODER = < 5 X ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen.
• Albumin >= 2,2 mg/dl.
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, und dann nur, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, und dann nur so lange, wie PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.

• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Der Serum-Schwangerschaftstest muss negativ sein, damit die Teilnehmerin teilnahmeberechtigt ist, und die Teilnehmer müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament bis 180 Tage nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden, oder nicht gebärfähig sein Potenzial. Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

  • >= 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
  • Teilnehmer, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Bewertung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen
  • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.
• Männliche Teilnehmer müssen ab dem Zeitpunkt der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament bis 180 Tage nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament beim Sex mit einer schwangeren Frau und beim Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Bei einer nicht schwangeren Partnerin im gebärfähigen Alter sollte eine Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden.
• Männliche und weibliche Teilnehmer müssen zustimmen, ab der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament bis 180 Tage nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament kein Sperma bzw. keine Eizellen zu spenden.
• Weibliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
• NUR FÜR PHASE 2: Zytologisch oder histologisch bestätigte fortgeschrittene und unheilbare solide Malignität. Für den randomisierten Phase-2-Teil der Studie ist ein zytologisch oder histologisch bestätigtes kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) im fortgeschrittenen Krankheitsstadium erforderlich.

• NUR FÜR PHASE 2: Vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) (gemäß RECIST 1.1) nach 4 bis 6 Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie.

  • Thoraxbestrahlung als Teil des Behandlungsschemas und prophylaktische Schädelbestrahlung mit einer Auswaschphase von 14 Tagen sind erlaubt. Teilnehmer mit einer Erkrankung im begrenzten Stadium, die eine Thoraxbestrahlung erhalten, sind ausgeschlossen.
• NUR FÜR PHASE 2: Kann innerhalb von 7 Wochen nach Tag 1 des letzten Zyklus einer vorherigen Chemotherapie mit der Randomisierung fortfahren.

Ausschlusskriterien:

• Hat sich von den akuten Toxizitäten der vorherigen Therapie nicht erholt (Erholung ist definiert als National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 4.0, Grad =< 1), mit Ausnahme von behandlungsbedingter Alopezie oder Laboranomalien, die ansonsten die Zulassungsvoraussetzungen erfüllen.
• Anwendung antineoplastischer Therapien innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 der Studienbehandlung. (Atezolizumab erfordert keine Auswaschung.) Anwendung einer prophylaktischen Schädelbestrahlung oder Thoraxbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Studienbehandlung. Palliative Bestrahlung von Knochenläsionen muss mindestens 7 Tage vor Tag 1 der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
• Verwendung eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 der Studienbehandlung.
• Progressive oder symptomatische Hirnmetastasen. Hirnmetastasen, die bestrahlt wurden, asymptomatisch sind und bei einer stabilen oder abnehmenden Dosis von Steroiden erlaubt sind. Eine leptomeningeale Erkrankung ist ausgeschlossen.

• Schwerwiegende begleitende Störung oder beeinträchtigte Organfunktion, einschließlich der folgenden:

  • Herz (innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung): jede instabile ischämische Erkrankung, Herzinsuffizienz oder unbehandelte Arrhythmie.
  • Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor Tag 1 der Studienbehandlung.
• Bedarf an intravenöser Ernährung (zum Zeitpunkt von Tag 1 der Studienbehandlung).
• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).
• Vorgeschichte eines anderen Krebses innerhalb von 3 Jahren vor Tag 1 der Studienbehandlung, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die endgültig behandelt wurden. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen mit einem geringen Rezidivrisiko, einschließlich entsprechend behandeltem duktalem Carcinoma in situ (DCIS) der Brust und Prostatakrebs mit einem Gleason-Score kleiner oder gleich 6, sind ebenfalls nicht ausgeschlossen.
• Gastrointestinale Störung, die die Resorption beeinträchtigt.
• Die Teilnehmer dürfen aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion nicht als ein geringes medizinisches Risiko angesehen werden. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom oder andere psychiatrische Erkrankungen, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten.
• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keine Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin) erhalten haben.
• Die Teilnehmerinnen dürfen nicht schwanger sein.
• Für beide Arme in Phase 2 sollten die Teilnehmer bereits Atezolizumab-Infusionen erhalten und werden dies während der Studie weiterhin tun. Nach Meinung des behandelnden Prüfarztes sollte es keine Kontraindikation für einen PD-1- oder PD-L1-Hemmer geben. Dies umfasst eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine chronische Erkrankung, die eine chronische Steroidtherapie oder immunsuppressive Medikation erfordert, über einer Dosis, die 10 mg Prednison entspricht. Ausnahmen sind Teilnehmer mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Teilnehmer, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, und Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz, die eine stabile Dosis einer Substitutionstherapie erhalten.
• NUR FÜR PHASE 2: Vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer (ausgenommen Iniparib).
• NUR FÜR PHASE 2: Die Teilnehmer dürfen nach der Erstlinien-Chemotherapie keine Progression aufweisen. Die Teilnehmer müssen die Atezolizumab-Erhaltungstherapie fortsetzen, die während der Erstbehandlung für extensives Stadium (ES)-SCLC begonnen wurde.