Ultralydselastografi til at forudsige udvikling af SOS

Hepatisk sinusoidalt obstruktivt syndrom (SOS) er en komplikation af blod- og marvstransplantation (BMT), der er forbundet med høj morbiditet og dødelighed. 57.000 patienter i USA og Europa gennemgår årligt BMT, og SOS påvirker op til 15 % af disse patienter. SOS-patogenese menes at være forårsaget af beskadigelse af det hepatiske venøse endotel på grund af det præparative regime, der blev brugt før BMT. Denne skade resulterer i blokering af blodgennemstrømningen gennem leveren. Patologi viser kollagenaflejring i sinusoiderne og fibrose i venøse lumen. Sværhedsgraden af ​​sygdommen er korreleret til antallet og sværhedsgraden af ​​de histologiske ændringer. Mild og moderat SOS kan løses med understøttende behandling. Alvorlig SOS (30 % af SOS) er almindeligvis forbundet med multiorgansvigt og har en dødelighed på 80 % trods tilgængelig profylakse og behandling (tabel 1).

SOS er oftest defineret af to kliniske kriterier: de modificerede Seattle-kriterier og Baltimore-kriterierne (tabel 2). De ændrede Seattle-kriterier angiver, at mindst to af følgende kriterier skal være til stede inden for 20 dage efter BMT: bilirubin > 2mg/dL; hepatomegali og/eller ascites; og/eller vægtøgning > 5 % over baselinevægt. Pædiatrisk SOS-incidens i BMT er 20% og er højere sammenlignet med voksne. Død eller multiorgan dysfunktion rammer 30-60 % børn, der udvikler SOS. Den mest almindelige definition af svær SOS er retrospektiv, nemlig død som følge af SOS-relaterede årsager eller vedvarende multiorgan dysfunktion 100 dage efter BMT. Imidlertid har European Society for Blood and Marrow Transplantation foreslået en ny prospektiv SOS-graderingsordning, der sandsynligvis vil blive standardbehandling, da den er pædiatrisk patientspecifik, og den kan udføres prospektivt og dermed kan vejlede behandlingen.

For nylig er et lovende lægemiddel til SOS-behandling blevet opdaget, defibrotide, som er et DNA-derivat fra svinetarm, der beskytter og reparerer endotelceller. Tidligere forsøg viste, at defibrotid reducerede forekomsten af ​​multiorgansvigt og død fra SOS. Den vigtigste advarsel er, at behandlingen skal påbegyndes meget tæt på tidspunktet for klinisk diagnose ved brug af Baltimore-kriterierne for at være effektiv. En undersøgelse viste, at 31/33 (94 %) patienter havde fuldstændig remission af deres SOS, når de blev behandlet med defibrotid <3 dage efter diagnosen, hvorimod kun 3/12 (25 %) patienter havde fuldstændig remission, når de blev behandlet > 3 dage efter diagnosen. Imidlertid er universel profylakse umulig på grund af høje lægemiddelomkostninger ($155.000 for patient) (2016). Der er et kritisk behov for en tidlig og effektiv SOS-diagnostisk test, der kan identificere patienter, som ville have gavn af defibrotidbehandling.

Adskillige voksne og pædiatriske prospektive undersøgelser har evalueret effektiviteten af ​​gråtone- og Doppler-ultralyd (US) til diagnosticering af SOS og har konkluderet, at de kliniske kriterier er overlegne i forhold til amerikanske kriterier for SOS-diagnose. Hovedårsagen til denne konklusion er, at konventionel UL først er i stand til at diagnosticere SOS efter den kliniske diagnose. Denne forskning har resulteret i flere nyere retningslinjer, der kun anbefaler amerikansk til bekræftelse af kliniske diagnoser eller efter sygdomsprogression og ikke til primær diagnose. Ultrasound shear wave elastography (SWE) har vist sig effektivt at diagnosticere passiv leverkongestion. Fontan-fysiologi er det bedst undersøgte eksempel. SWE-værdier steg markant efter Fontan-operationen. Denne operation forbinder det hepatiske venøse kredsløb til lungearterierne, hvilket udsætter leveren for øget modstand fra lungekredsløbet og øger derved hepatisk venøs overbelastning. Derudover er effektstørrelserne i Fontan-studierne store sammenlignet med effektstørrelserne i leverfibroseundersøgelser. Den røde tråd af hepatisk venøs overbelastning mellem Fontan-fysiologi og SOS-fysiologi fik os til at antage, at SWE kunne være nyttig i SOS-diagnose. Derudover viste foreløbige SWE-undersøgelser hos voksne, at det kunne være nyttigt i forbindelse med SOS.

Dataindsamlingsprocedurer Kandidater til undersøgelsen vil blive identificeret af en BMT-læge, der tager sig af patienten, og vil blive identificeret som en potentiel kandidat til undersøgelsen. Forsøgspersoner vil blive kontaktet for samtykke af et medlem af forskerteamet før starten af ​​konditioneringsregimet. Personer med samtykke vil have demografiske, laboratorie- og kliniske data indsamlet fra diagrammet på hvert ultralydtidspunkt.

Ultralydsundersøgelser og tidslinje Efter tilmelding og inden for to uger før påbegyndelse af deres konditioneringsregime vil der blive udført en begrænset abdominal UL med Doppler-målinger af leverarterierne, lever- og portvenerne samt SWE.

Emner vil gennemgå amerikanske undersøgelser baseret på sygdomsforløb som beskrevet nedenfor:

1. Alle patienter: Patienter vil gennemgå begrænset abdominal UL med Doppler og SWE en gang om ugen ved indlæggelse til konditionering indtil patientdagen +30 BMT eller udskrivelse, alt efter hvad der kommer først.
2. Inpatient SOS: patienter vil gennemgå begrænset abdominal UL med doppler og SWE en gang om ugen ved indlæggelse til konditionering indtil opløsning af SOS.
3. Sen indsættende SOS: patienter vil gennemgå begrænset abdominal UL med Doppler og SWE en gang om ugen ved indlæggelse til konditionering indtil opløsning af SOS.

Klinisk indicerede US- og SWE-undersøgelser for mistanke om SOS vil blive inkluderet i vores analyse. Al billeddannelse vil blive udført ved hjælp af General Electric Logiq E9 US-maskiner af dedikerede pædiatriske sonografer og fortolket af bestyrelsescertificerede pædiatriske radiologer. Tolv forskydningsbølgehastighedsmålinger vil blive taget 2-3 cm under leverkapslen ved den midterste klavikulære linje i højre leverlap, og yderligere 12 vil blive taget i venstre leverlap nær midterlinjen for at undgå områder med vaskulatur. Af nødvendighed vil sonografen og den tolkende radiolog ikke blive blindet over for patientens kliniske status. Amerikanske og kliniske data vil blive indsamlet ugentligt og administreret ved hjælp af REDCap elektroniske datafangstværktøjer hostet på Children's Mercy Hospital.