Elastografia ad ultrasuoni per prevedere lo sviluppo di SOS

La sindrome ostruttiva sinusoidale epatica (SOS) è una complicanza del trapianto di sangue e midollo (BMT) associata a morbilità e mortalità elevate. 57.000 pazienti negli Stati Uniti e in Europa si sottopongono ogni anno a TMO e la SOS colpisce fino al 15% di questi pazienti. Si ritiene che la patogenesi di SOS sia causata da un danno all'endotelio venoso epatico dovuto al regime di preparazione utilizzato prima del TMO. Questo danno provoca l'ostruzione del flusso sanguigno attraverso il fegato. La patologia mostra la deposizione di collagene nei sinusoidi e la fibrosi dei lumi venosi. La gravità della malattia è correlata al numero e alla gravità delle alterazioni istologiche. L'SOS lieve e moderato può risolversi con un trattamento di supporto. La SOS grave (30% della SOS) è comunemente associata a insufficienza multiorgano e ha un tasso di mortalità dell'80% nonostante la profilassi e il trattamento disponibili (Tabella 1).

La SOS è più comunemente definita da due criteri clinici: i criteri di Seattle modificati e i criteri di Baltimora (Tabella 2). I criteri di Seattle modificati stabiliscono che almeno due dei seguenti criteri devono essere presenti entro 20 giorni dal TMO: bilirubina > 2 mg/dL; epatomegalia e/o ascite; e/o aumento di peso > 5% sopra il peso basale. L'incidenza di SOS pediatrico nel BMT è del 20% ed è più alta rispetto agli adulti. La morte o la disfunzione multiorgano colpisce il 30-60% dei bambini che sviluppano SOS. La definizione più comune di SOS grave è retrospettiva, ovvero morte per cause correlate a SOS o disfunzione multiorgano persistente a 100 giorni dal TMO. Tuttavia, la Società europea per il trapianto di sangue e midollo ha proposto un nuovo schema di classificazione SOS prospettico che probabilmente diventerà uno standard di cura poiché è specifico per il paziente pediatrico e può essere eseguito in modo prospettico e quindi può guidare il trattamento.

Recentemente è stato scoperto un promettente farmaco per il trattamento dell'SOS, il defibrotide, che è un derivato del DNA dell'intestino suino che protegge e ripara le cellule endoteliali. Studi precedenti hanno dimostrato che il defibrotide ha ridotto l'incidenza di insufficienza multiorgano e morte per SOS. L'avvertenza principale è che il trattamento deve essere iniziato molto vicino al momento della diagnosi clinica utilizzando i criteri di Baltimora per essere efficace. Uno studio ha mostrato che 31/33 (94%) pazienti hanno avuto una remissione completa del loro SOS se trattati con defibrotide <3 giorni dopo la diagnosi, mentre solo 3/12 (25%) pazienti hanno avuto una remissione completa se trattati >3 giorni dalla diagnosi. Tuttavia, la profilassi universale non è fattibile a causa degli elevati costi dei farmaci ($ 155.000 per paziente) (2016). C'è un bisogno critico di un test diagnostico SOS precoce ed efficace in grado di identificare i pazienti che trarrebbero beneficio dal trattamento con defibrotide.

Diversi studi prospettici su adulti e bambini hanno valutato l'efficacia dell'ecografia in scala di grigi e Doppler (US) nella diagnosi di SOS e hanno concluso che i criteri clinici sono superiori ai criteri US per la diagnosi di SOS. La ragione principale di questa conclusione è che l'ecografia convenzionale è in grado di diagnosticare SOS solo dopo la diagnosi clinica. Questa ricerca ha portato a molteplici linee guida recenti che raccomandano gli US solo per confermare le diagnosi cliniche o dopo la progressione della malattia e non per la diagnosi primaria. L'elastografia ad onde di taglio ad ultrasuoni (SWE) ha dimostrato di diagnosticare efficacemente la congestione epatica passiva. La fisiologia di Fontan è l'esempio meglio studiato. I valori di SWE sono notevolmente aumentati dopo l'operazione Fontan. Questo intervento collega la circolazione venosa epatica alle arterie polmonari esponendo il fegato a una maggiore resistenza da parte della circolazione polmonare aumentando così la congestione venosa epatica. Inoltre, le dimensioni dell'effetto negli studi Fontan sono grandi rispetto alle dimensioni dell'effetto negli studi sulla fibrosi epatica. Il filo conduttore della congestione venosa epatica tra la fisiologia di Fontan e la fisiologia della SOS ci ha portato a ipotizzare che la SWE possa essere utile nella diagnosi di SOS. Inoltre, studi preliminari SWE negli adulti hanno dimostrato che potrebbe essere utile nel contesto di SOS.

Procedure di raccolta dei dati I candidati per lo studio saranno identificati da un medico del BMT che si prende cura del paziente e saranno identificati come potenziali candidati per lo studio. I soggetti saranno contattati per il consenso da un membro del gruppo di ricerca prima dell'inizio del regime di condizionamento. I soggetti autorizzati avranno dati demografici, di laboratorio e clinici raccolti dal grafico in ogni momento dell'ecografia.

Esami ecografici e sequenza temporale Dopo l'arruolamento ed entro due settimane prima dell'inizio del regime di condizionamento, verrà eseguita un'ecografia addominale limitata con misurazioni Doppler delle arterie epatiche, delle vene epatiche e portali, nonché SWE.

I soggetti saranno sottoposti a esami statunitensi in base al decorso della malattia come descritto di seguito:

1. Tutti i pazienti: i pazienti saranno sottoposti a ecografia addominale limitata con Doppler e SWE una volta alla settimana al momento del ricovero per il condizionamento fino al giorno del paziente +30 BMT o alla dimissione, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
2. SOS ospedaliero: i pazienti saranno sottoposti a ecografia addominale limitata con doppler e SWE una volta alla settimana al momento del ricovero per il condizionamento fino alla risoluzione del SOS.
3. SOS ad esordio tardivo: i pazienti saranno sottoposti a ecografia addominale limitata con Doppler e SWE una volta alla settimana al momento del ricovero per il condizionamento fino alla risoluzione del SOS.

Gli esami US e SWE clinicamente indicati per sospetto di SOS saranno inclusi nella nostra analisi. Tutte le immagini verranno eseguite utilizzando macchine General Electric Logiq E9 US da ecografisti pediatrici dedicati e interpretate da radiologi pediatrici certificati dal consiglio. Dodici misurazioni della velocità dell'onda di taglio saranno effettuate 2-3 cm sotto la capsula epatica sulla linea medioclavicolare nel lobo epatico destro e altre 12 saranno prese nel lobo epatico sinistro vicino alla linea mediana evitando le aree di vascolarizzazione. Per necessità, l'ecografista e il radiologo interprete non saranno ciechi rispetto allo stato clinico del paziente. I dati clinici e statunitensi saranno raccolti settimanalmente e gestiti utilizzando gli strumenti di acquisizione elettronica dei dati REDCap ospitati presso il Children's Mercy Hospital.