Ultraschall-Elastographie zur Vorhersage der Entwicklung von SOS

Das hepatische sinusoidale obstruktive Syndrom (SOS) ist eine Komplikation der Blut- und Knochenmarktransplantation (BMT), die mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden ist. 57.000 Patienten in den Vereinigten Staaten und Europa unterziehen sich jährlich einer KMT, und SOS betrifft bis zu 15 % dieser Patienten. Es wird angenommen, dass die SOS-Pathogenese durch eine Schädigung des hepatischen venösen Endothels aufgrund des vor der BMT verwendeten präparativen Regimes verursacht wird. Dieser Schaden führt zu einer Behinderung des Blutflusses durch die Leber. Die Pathologie zeigt eine Kollagenablagerung in den Sinusoiden und eine Fibrose der Venenlumen. Die Schwere der Erkrankung korreliert mit der Anzahl und Schwere der histologischen Veränderungen. Leichtes und mittelschweres SOS kann mit einer unterstützenden Behandlung behoben werden. Schweres SOS (30 % des SOS) ist häufig mit Multiorganversagen verbunden und hat trotz verfügbarer Prophylaxe und Behandlung eine Sterblichkeitsrate von 80 % (Tabelle 1).

SOS wird am häufigsten durch zwei klinische Kriterien definiert: die modifizierten Seattle-Kriterien und die Baltimore-Kriterien (Tabelle 2). Die modifizierten Seattle-Kriterien besagen, dass mindestens zwei der folgenden Kriterien innerhalb von 20 Tagen nach BMT vorliegen müssen: Bilirubin > 2 mg/dL; Hepatomegalie und/oder Aszites; und/oder Gewichtszunahme > 5 % über dem Ausgangsgewicht. Pädiatrische SOS-Inzidenz bei BMT beträgt 20 % und ist höher als bei Erwachsenen. Tod oder Funktionsstörungen mehrerer Organe betreffen 30-60 % der Kinder, die SOS entwickeln. Die gebräuchlichste Definition von schwerem SOS ist retrospektiv, nämlich Tod aufgrund von SOS-bedingten Ursachen oder anhaltende Multiorganfunktionsstörung 100 Tage nach BMT. Die Europäische Gesellschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation hat jedoch ein neues prospektives SOS-Einstufungsschema vorgeschlagen, das wahrscheinlich zum Behandlungsstandard werden wird, da es pädiatrisch patientenspezifisch ist und prospektiv durchgeführt werden kann und somit die Behandlung leiten kann.

Kürzlich wurde ein vielversprechendes Medikament für die SOS-Behandlung entdeckt, Defibrotid, ein DNA-Derivat aus Schweinedarm, das Endothelzellen schützt und repariert. Frühere Studien zeigten, dass Defibrotid die Inzidenz von Multiorganversagen und Tod durch SOS verringerte. Die wichtigste Einschränkung ist, dass die Behandlung sehr zeitnah zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose unter Anwendung der Baltimore-Kriterien begonnen werden muss, um wirksam zu sein. Eine Studie zeigte, dass 31/33 (94 %) Patienten eine vollständige Remission ihres SOS aufwiesen, wenn sie <3 Tage nach der Diagnose mit Defibrotid behandelt wurden, während nur 3/12 (25 %) Patienten eine vollständige Remission hatten, wenn sie >3 Tage nach der Diagnose behandelt wurden. Eine universelle Prophylaxe ist jedoch aufgrund der hohen Arzneimittelkosten (155.000 USD pro Patient) nicht durchführbar (2016). Es besteht ein dringender Bedarf an einem frühen und effektiven SOS-Diagnosetest, der Patienten identifizieren kann, die von einer Behandlung mit Defibrotid profitieren würden.

Mehrere prospektive Studien bei Erwachsenen und Kindern haben die Wirksamkeit von Graustufen- und Doppler-Ultraschall (US) bei der Diagnose von SOS bewertet und sind zu dem Schluss gekommen, dass die klinischen Kriterien den US-Kriterien für die SOS-Diagnose überlegen sind. Der Hauptgrund für diese Schlussfolgerung ist, dass der konventionelle US SOS erst nach der klinischen Diagnose diagnostizieren kann. Diese Forschung hat zu mehreren neueren Richtlinien geführt, die US nur zur Bestätigung klinischer Diagnosen oder nach dem Fortschreiten der Krankheit und nicht zur Primärdiagnose empfehlen. Es hat sich gezeigt, dass die Ultraschall-Scherwellen-Elastographie (SWE) eine passive hepatische Stauung effektiv diagnostiziert. Die Fontan-Physiologie ist das am besten untersuchte Beispiel. Die SWE-Werte stiegen nach der Fontan-Operation deutlich an. Diese Operation verbindet den hepatischen venösen Kreislauf mit den Lungenarterien, wodurch die Leber einem erhöhten Widerstand des pulmonalen Kreislaufs ausgesetzt wird, wodurch die hepatische venöse Stauung verstärkt wird. Außerdem sind die Effektstärken in den Fontan-Studien groß im Vergleich zu den Effektstärken in Leberfibrose-Studien. Der gemeinsame Faden der hepatischen venösen Stauung zwischen der Fontan-Physiologie und der SOS-Physiologie veranlasste uns zu der Hypothese, dass SWE bei der SOS-Diagnose nützlich sein könnte. Darüber hinaus zeigten vorläufige SWE-Studien bei Erwachsenen, dass es im Rahmen von SOS nützlich sein könnte.

Datenerhebungsverfahren Kandidaten für die Studie werden von einem BMT-Arzt identifiziert, der sich um den Patienten kümmert, und werden als potenzielle Kandidaten für die Studie identifiziert. Die Probanden werden vor Beginn des Konditionierungsschemas von einem Mitglied des Forschungsteams um Zustimmung gebeten. Probanden mit Einwilligung erhalten zu jedem Ultraschallzeitpunkt demografische, Labor- und klinische Daten aus dem Diagramm.

Ultraschalluntersuchungen und Zeitplan Nach der Aufnahme und innerhalb von zwei Wochen vor Beginn des Konditionierungsprogramms wird ein eingeschränkter Ultraschall des Abdomens mit Doppler-Messungen der Leberarterien, Leber- und Pfortader sowie SWE durchgeführt.

Die Probanden werden US-Untersuchungen unterzogen, die auf dem Krankheitsverlauf basieren, wie unten beschrieben:

1. Alle Patienten: Die Patienten werden einmal pro Woche bei der Aufnahme zur Konditionierung bis zum Patiententag +30 BMT oder Entlassung, je nachdem, was zuerst eintritt, einem begrenzten Bauch-US mit Doppler und SWE unterzogen.
2. Stationärer SOS: Die Patienten werden einmal pro Woche nach der Aufnahme zur Konditionierung bis zum Abklingen des SOS einem begrenzten Ultraschall des Abdomens mit Doppler und SWE unterzogen.
3. Late Onset SOS: Die Patienten werden einmal pro Woche nach der Aufnahme zur Konditionierung bis zum Abklingen des SOS einem begrenzten Ultraschall des Abdomens mit Doppler und SWE unterzogen.

Klinisch indizierte US- und SWE-Untersuchungen bei Verdacht auf SOS werden in unsere Analyse einbezogen. Die gesamte Bildgebung wird mit Logiq E9 US-Geräten von General Electric von engagierten pädiatrischen Sonographen durchgeführt und von staatlich geprüften pädiatrischen Radiologen ausgewertet. Zwölf Scherwellengeschwindigkeitsmessungen werden 2–3 cm unterhalb der Leberkapsel an der Mittelklavikularlinie im rechten Leberlappen durchgeführt, und weitere 12 werden im linken Leberlappen nahe der Mittellinie durchgeführt, wobei Gefäßbereiche vermieden werden. Notwendigerweise werden der Sonograph und der interpretierende Radiologe nicht vom klinischen Zustand des Patienten geblendet. US- und klinische Daten werden wöchentlich gesammelt und mit elektronischen Datenerfassungstools von REDCap verwaltet, die im Children's Mercy Hospital gehostet werden.