Ultralyd Elastografi for å forutsi utvikling av SOS

Hepatisk sinusoidalt obstruktivt syndrom (SOS) er en komplikasjon ved blod- og margtransplantasjon (BMT) som er assosiert med høy sykelighet og dødelighet. 57 000 pasienter i USA og Europa gjennomgår BMT årlig, og SOS rammer opptil 15 % av disse pasientene. SOS-patogenesen antas å være forårsaket av skade på det hepatiske venøse endotelet på grunn av det forberedende regimet som ble brukt før BMT. Denne skaden resulterer i blokkering av blodstrømmen gjennom leveren. Patologi viser kollagenavsetning i sinusoidene og fibrose i venøse lumen. Alvorlighetsgraden av sykdommen er korrelert med antall og alvorlighetsgrad av de histologiske endringene. Mild og moderat SOS kan løses med støttende behandling. Alvorlig SOS (30 % av SOS) er ofte assosiert med multiorgansvikt og har en dødelighet på 80 % til tross for tilgjengelig profylakse og behandling (tabell 1).

SOS er oftest definert av to kliniske kriterier: de modifiserte Seattle-kriteriene og Baltimore-kriteriene (tabell 2). De modifiserte Seattle-kriteriene sier at minst to av følgende kriterier må være til stede innen 20 dager etter BMT: bilirubin > 2mg/dL; hepatomegali og/eller ascites; og/eller vektøkning > 5 % over baseline vekt. Pediatrisk SOS-forekomst i BMT er 20 % og er høyere sammenlignet med voksne. Død eller multiorgandysfunksjon rammer 30-60 % barn som utvikler SOS. Den vanligste definisjonen av alvorlig SOS er retrospektiv, nemlig død fra SOS-relaterte årsaker eller vedvarende multiorgandysfunksjon 100 dager etter BMT. Imidlertid har European Society for Blood and Marrow Transplantation foreslått en ny prospektiv SOS-graderingsplan som sannsynligvis vil bli standardbehandling siden den er pediatrisk pasientspesifikk og den kan utføres prospektivt og dermed kan veilede behandlingen.

Nylig har det blitt oppdaget et lovende medikament for SOS-behandling, defibrotide, som er et DNA-derivat fra svinetarm som beskytter og reparerer endotelceller. Tidligere studier viste at defibrotid reduserte forekomsten av multiorgansvikt og død fra SOS. Det viktigste forbeholdet er at behandling må startes svært nær tidspunktet for klinisk diagnose ved å bruke Baltimore-kriteriene for å være effektiv. En studie viste at 31/33 (94 %) pasienter hadde fullstendig remisjon av SOS når de ble behandlet med defibrotid <3 dager etter diagnose, mens bare 3/12 (25 %) pasienter hadde fullstendig remisjon når de ble behandlet med >3 dager etter diagnose. Imidlertid er universell profylakse umulig på grunn av høye legemiddelkostnader ($155 000 for pasient) (2016). Det er et kritisk behov for en tidlig og effektiv SOS diagnostisk test som kan identifisere pasienter som vil ha nytte av defibrotidbehandling.

Flere prospektive voksne og pediatriske studier har evaluert effekten av gråtone- og Doppler-ultralyd (US) ved diagnostisering av SOS og har konkludert med at de kliniske kriteriene er overlegne amerikanske kriterier for SOS-diagnose. Hovedårsaken til denne konklusjonen er at konvensjonell UL er i stand til å diagnostisere SOS først etter den kliniske diagnosen. Denne forskningen har resultert i flere nyere retningslinjer som anbefaler amerikansk kun for bekreftelse av kliniske diagnoser eller etter sykdomsprogresjon og ikke for primærdiagnose. Ultralyd skjærbølgeelastografi (SWE) har vist seg å effektivt diagnostisere passiv hepatisk kongestion. Fontan-fysiologi er det best studerte eksemplet. SWE-verdiene økte markant etter Fontan-operasjonen. Denne operasjonen kobler den hepatiske venøse sirkulasjonen til lungearteriene og utsetter leveren for økt motstand fra lungesirkulasjonen og øker dermed levervenøs kongestion. I tillegg er effektstørrelsene i Fontan-studiene store sammenlignet med effektstørrelsene i leverfibrosestudier. Den røde tråden av hepatisk venøs overbelastning mellom Fontan-fysiologi og SOS-fysiologi førte til at vi antok en hypotese om at SWE kunne være nyttig i SOS-diagnose. I tillegg viste foreløpige SWE-studier hos voksne at det kan være nyttig i forbindelse med SOS.

Datainnsamlingsprosedyrer Kandidater for studien vil bli identifisert av en BMT-lege som tar seg av pasienten og vil bli identifisert som en potensiell kandidat for studien. Forsøkspersonene vil bli kontaktet for samtykke av et medlem av forskningsteamet før start av kondisjoneringsregimet. Personer med samtykke vil ha demografiske, laboratorie- og kliniske data samlet inn fra diagrammet ved hvert ultralydtidspunkt.

Ultralydundersøkelser og tidslinje Etter registrering og innen to uker før oppstart av kondisjoneringsregimet, vil en begrenset abdominal UL med Doppler-målinger av leverarteriene, lever- og portvenene, samt SWE, bli utført.

Emner vil gjennomgå amerikanske undersøkelser basert på sykdomsforløp som skissert nedenfor:

1. Alle pasienter: Pasienter vil gjennomgå begrenset abdominal UL med Doppler og SWE en gang i uken ved innleggelse for kondisjonering frem til pasientdagen +30 BMT eller utskrivning, avhengig av hva som kommer først.
2. Innlagt SOS: pasienter vil gjennomgå begrenset abdominal UL med doppler og SWE en gang i uken ved innleggelse for kondisjonering inntil SOS opphører.
3. Late Debut SOS: Pasienter vil gjennomgå begrenset abdominal UL med Doppler og SWE en gang i uken ved innleggelse for kondisjonering inntil SOS opphører.

Klinisk indiserte amerikanske og SWE-undersøkelser for mistanke om SOS vil bli inkludert i vår analyse. All bildebehandling vil bli utført med General Electric Logiq E9 US-maskiner av dedikerte pediatriske sonografer og tolket av styresertifiserte pediatriske radiologer. Tolv skjærbølgehastighetsmålinger vil bli tatt 2-3 cm under leverkapselen ved den midtre klavikulære linjen i høyre leverlapp og ytterligere 12 vil bli tatt i venstre leverlapp nær midtlinjen for å unngå områder med vaskulatur. Av nødvendighet vil ikke sonografen og den tolkende radiologen bli blindet for pasientens kliniske status. Amerikanske og kliniske data vil samles inn ukentlig og administreres ved hjelp av REDCap elektroniske datafangstverktøy som arrangeres på Children's Mercy Hospital.