Virkning af metadon og hydromorfon på QT-intervallet efter anæstesi og kirurgi

I det seneste årti har den mest almindelige årsag til tilbagetrækning af brugen af ​​lægemidler, der allerede er blevet markedsført, været forlængelsen af ​​QT-intervallet på elektrokardiogrammet forbundet med polymorf ventrikulær takykardi eller torsade de pointes. Uden behandling kan torsade de pointes udvikle sig til en dødelig ventrikulær arytmi. En række lægemidler, der forlænger QT-intervallet, kan udløse torsade de pointes. Imidlertid er en række risikofaktorer ofte til stede hos patienter, som udvikler lægemiddelinduceret torsade de pointes. Disse omfatter hypomagnesæmi, hypokaliæmi, kvindeligt køn, bradykardi, kongestiv hjertesvigt, hurtig infusionshastighed og høje lægemiddelkoncentrationer. Eksponering for et lægemiddel, der forlænger QT-intervallet, især hos en modtagelig patient, kan forårsage en overdreven QT-forlængelse.1 En anden årsag til variationen i risikoen for torsade de pointes vedrører genetisk modtagelighed for denne arytmi. Disse faktorer styrer varigheden af ​​QT-intervallet. Mindst 6 separate gener, hvis muterede, kan forårsage det medfødte lange QT-interval. Især det humane ether-a-go-go-relaterede gen (HERG), som koder for et kaliumkanalprotein, der regulerer repolarisering af kaliumstrømme, har været involveret i at øge risikoen for lægemiddelinduceret torsade de pointes.

En række lægemidler, der anvendes af læger i den perioperative periode, påvirker QT-intervallet. Disse omfatter antiarytmiske midler, calciumkanalblokkere, antibiotika, antipsykotiske lægemidler og antiemetiske midler som droperidol og haloperidol. Ethvert middel, der resulterer i en QT-forlængelse på mere end 500 ms, menes at eskalere muligheden for at udvikle denne arytmi markant. Lægemidler, der øger det QT-interval med mere end 500 ms, bør straks seponeres (normale værdier for QT-intervallet er < 430 ms hos mænd og < 450 ms hos kvinder). Ifølge retningslinjer udgivet af European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, er det usandsynligt, at lægemidler, der inducerer individuelle ændringer i QT på 30 ms, vil give anledning til bekymring om arytmier, men ændringer på 30-60 ms menes potentielt at øge risikoen for arytmier, og lægemiddeleffekter, der øger QT-intervallet med mere end 60 ms, øger bekymringen for arytmogen risiko.

Oral metadon er et langtidsvirkende middel, som traditionelt er blevet brugt til at behandle opioidafhængighed. Derudover bliver det i stigende grad brugt som en vigtig terapi for kroniske smerter. Dette middel har en lang halveringstid og kan administreres én gang dagligt. Ud over dets analgetiske virkninger på grund af dets langtidsvirkende agonistvirkning på µ-receptoren, er metadon en antagonist af N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptoren. Antagonisme af NMDA-receptoren kan spille en vigtig rolle ved behandling af akutte smerter og forebyggelse af udvikling af kronisk postoperativ smerte. Desuden kan metadon forhindre genoptagelse af neurotransmitterne noradrenalin og serotonin og resultere i forbedrede humørtilstande. Hos kroniske smertepatienter kan metadon være mere effektivt til behandling af neuropatisk smerte og forhindre udvikling af tolerance. På trods af disse potentielle fordele har patienter, der får kronisk metadonbehandling, øget risiko for hjertedød. Metadon er blevet rapporteret at være impliceret i 30-40 % af opioid-relaterede dødsfald. Selvom en række af disse dødsfald kan være relateret til respirationsdepression, kan andre skyldes QT-forlængelse og torsade de pointes. Risikofaktorer hos disse patienter for dødelige arytmier inkluderer dosis af metadon, behandlingsvarighed, elektrolytabnormiteter, ældre alder, kvindeligt køn, cirrose, genetisk modtagelighed og brug af andre lægemidler, der forlænger QT-intervallet. Undersøgelser har vist en gennemsnitlig stigning i QT-intervallet på 15 ms og 34 ms hos patienter i kronisk metadonbehandling.

I løbet af det seneste årti er brugen af ​​intravenøs metadon i operationsstuen steget dramatisk. En vigtig begrænsning af de intravenøse opioider, der typisk anvendes på operationsstuen og i den postoperative periode til smertebehandling, er, at virkningsvarigheden af ​​disse midler kun er 3 til 4 timer. Dette resulterer i perioder med effektiv smertelindring efterfulgt af perioder med moderat til svær smerte i den postoperative periode. En alternativ strategi for opioidanvendelse kan involvere administration af et meget langtidsvirkende opioid på operationsstuen, som ville give effektiv analgesi i de første 24 postoperative timer (hvilket svarer til perioden med de mest alvorlige smerter efter operationen). På nuværende tidspunkt er intravenøs metadon det eneste langtidsvirkende opioid, der er tilgængeligt for anæstesiologer. En primær fordel ved metadon er dets lange halveringstid, som varierer fra 25-52 timer, når det gives intravenøst ​​i større doser. Derfor kan en enkelt dosis givet ved induktion af anæstesi anvendes til patienter med moderat til svær for at give analgesi gennem hele den perioperative periode. I randomiserede, dobbeltblindede undersøgelser hos hjerte- og ortopædkirurgiske patienter rapporterede forsøgspersoner, der var randomiseret til metadongruppen, færre smerter, krævede reduceret postoperativ smertestillende medicin og beskrev øget tilfredshed med den overordnede smertebehandling sammenlignet med forsøgspersoner, der fik en standardopioider.

Ingen uønskede hændelser, der direkte kan tilskrives metadon, blev rapporteret i nogen kliniske forsøg med metadon på operationsstuen. Der blev især ikke rapporteret om hjertehændelser, episoder med QT-forlængelse eller observationer af torsade de pointes i nogen undersøgelser. Derudover er der ikke beskrevet case-rapporter om uønskede hjertehændelser relateret til metadon i litteraturen. Men ingen af ​​de tidligere studier har specifikt vurderet effekten af ​​metadon på forekomsten af ​​QT-forlængelse eller opnåede postoperative EKG'er. Kun to tidligere undersøgelser har undersøgt de potentielle virkninger af en enkelt dosis metadon på QT-intervallet. Hos hunde, der fik 0,3 til 1,0 mg/kg doser af intravenøs metadon, blev der ikke observeret nogen signifikant effekt på QRS-varigheden eller QT-intervallet. I en post-hoc analyse af data fra et randomiseret studie, der undersøgte effekten af ​​vitaminbehandling og dinitrogenoxid på kardiovaskulære hændelser, blev virkningen af ​​forskellige bedøvelsesmidler på QT-intervallet undersøgt. EKG'er blev opnået før anæstesi, 30 minutter efter PACU-indlæggelse og på postoperativ dag 1 og 2. Firs procent af patienterne havde signifikant QT-forlængelse i PACU, hvorimod ingen patient havde QT-forlængelse på postoperativ dag 1. Adskillige lægemidler var forbundet med stigninger i QT-intervallet, herunder inhalationsmidler, ketorolac, antibiotika, vasoaktive lægemidler og metadon. 53 procent af de patienter, der fik metadon, havde en QT-intervalforøgelse på > 30 ms. En vigtig begrænsning ved denne undersøgelse er, at det var en post-hoc analyse af data fra en undersøgelse, hvor anæstesibehandling ikke var standardiseret. Dataene viser dog, at en række bedøvelsesmidler øger QT-intervallet. Derudover har stressreaktionen på kirurgi vist sig at øge QT-intervallet. På trods af den hyppige brug af disse midler i operationsstuen er torsade de pointes en sjælden begivenhed under eller umiddelbart efter operationen.

På nuværende tidspunkt har ingen tidligere randomiserede undersøgelser vurderet effekten af ​​en enkelt dosis metadon givet ved induktion af anæstesi på QT-intervallet som et primært endepunkt. Formålet med denne kliniske undersøgelse er at undersøge indvirkningen af ​​en standarddosis af perioperativ metadon (0,2 mg/kg ideel kropsvægt (IBW)) på QT-intervallet, målt med et 12-aflednings-EKG, 30 minutter efter PACU-indlæggelse og på om morgenen den postoperative dag 1. Vi antager, at patienter randomiseret til at modtage metadon ikke vil have en højere forekomst af QT-forlængelse sammenlignet med patienter, der får en dosis hydromorfon (standard intraoperativt opioid administreret til patienter, der gennemgår procedurer forbundet med moderat til svær postoperativ smerte). Sekundære endepunkter omfatter niveauer af postoperativ smerte, analgetiske behov og eventuelle opioidrelaterede komplikationer (niveau af sedation, episoder med respiratoriske komplikationer)