Wirkung von Methadon und Hydromorphon auf das QT-Intervall nach Anästhesie und Operation

In den letzten zehn Jahren war die Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm im Zusammenhang mit einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder Torsade de Pointes die häufigste Einzelursache für den Rückzug von bereits vermarkteten Arzneimitteln. Ohne Behandlung kann Torsade de Pointes zu einer tödlichen ventrikulären Arrhythmie führen. Eine Reihe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, können Torsade de Pointes auslösen. Bei Patienten, die eine arzneimittelinduzierte Torsade de pointes entwickeln, liegen jedoch häufig eine Reihe von Risikofaktoren vor. Dazu gehören Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, weibliches Geschlecht, Bradykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz, schnelle Arzneimittelinfusion und hohe Arzneimittelkonzentrationen. Die Exposition gegenüber einem Medikament, das das QT-Intervall verlängert, kann insbesondere bei anfälligen Patienten zu einer übertriebenen QT-Verlängerung führen.1 Ein weiterer Grund für das unterschiedliche Risiko für Torsade de Pointes hängt mit der genetischen Anfälligkeit für diese Arrhythmie zusammen. Diese Faktoren steuern die Dauer des QT-Intervalls. Mindestens 6 separate Gene können, wenn sie mutiert sind, das angeborene lange QT-Intervall verursachen. Insbesondere das menschliche Ether-a-go-go-verwandte Gen (HERG), das für ein Kaliumkanalprotein kodiert, das die Repolarisationskaliumströme reguliert, wurde mit der Erhöhung des Risikos einer drogeninduzierten Torsade de Pointes in Verbindung gebracht.

Eine Reihe von Medikamenten, die von Ärzten in der perioperativen Phase verwendet werden, beeinflussen das QT-Intervall. Dazu gehören die Antiarrhythmika, Kalziumkanalblocker, Antibiotika, Antipsychotika und Antiemetika wie Droperidol und Haloperidol. Es wird angenommen, dass jeder Wirkstoff, der zu einer QT-Verlängerung von mehr als 500 ms führt, die Möglichkeit der Entwicklung dieser Arrhythmie signifikant erhöht. Arzneimittel, die das QT-Intervall um mehr als 500 ms verlängern, sollten sofort abgesetzt werden (normale Werte für das QT-Intervall sind < 430 ms bei Männern und < 450 ms bei Frauen). Gemäß den von der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln veröffentlichten Leitlinien ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die individuelle Änderungen der QT von 30 ms induzieren, Anlass zu Bedenken hinsichtlich Arrhythmien geben. Änderungen von 30-60 ms sollen möglicherweise das Risiko für Arrhythmien erhöhen und Arzneimittelwirkungen, die das QT-Intervall um mehr als 60 ms verlängern, erhöhen die Besorgnis über das arrhythmogene Risiko.

Oral verabreichtes Methadon ist ein lang wirkendes Mittel, das traditionell zur Behandlung von Opioidabhängigkeit eingesetzt wird. Darüber hinaus wird es zunehmend als wichtige Therapie bei chronischen Schmerzen eingesetzt. Dieses Mittel hat eine lange Halbwertszeit und kann einmal täglich verabreicht werden. Neben seiner analgetischen Wirkung aufgrund seiner lang anhaltenden agonistischen Wirkung auf den µ-Rezeptor ist Methadon ein Antagonist des N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors. Der Antagonismus des NMDA-Rezeptors kann eine wichtige Rolle bei der Behandlung akuter Schmerzen und der Verhinderung der Entwicklung chronischer postoperativer Schmerzen spielen. Darüber hinaus kann Methadon die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin verhindern und zu verbesserten Stimmungszuständen führen. Bei chronischen Schmerzpatienten kann Methadon bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen wirksamer sein und die Entwicklung einer Toleranz verhindern. Trotz dieser potenziellen Vorteile besteht bei Patienten, die eine chronische Methadontherapie erhalten, ein erhöhtes Herztodrisiko. Es wurde berichtet, dass Methadon an 30-40 % der Opioid-bedingten Todesfälle beteiligt ist. Obwohl eine Reihe dieser Todesfälle mit einer Atemdepression zusammenhängen können, können andere auf eine QT-Verlängerung und Torsade de Pointes zurückzuführen sein. Zu den Risikofaktoren für tödliche Arrhythmien bei diesen Patienten gehören Methadondosis, Behandlungsdauer, Elektrolytanomalien, höheres Alter, weibliches Geschlecht, Zirrhose, genetische Anfälligkeit und die Einnahme anderer Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern. Studien haben eine mittlere Verlängerung des QT-Intervalls von 15 ms und 34 ms bei Patienten unter chronischer Methadonbehandlung gezeigt.

In den letzten zehn Jahren hat die Verwendung von intravenösem Methadon im OP-Bereich dramatisch zugenommen. Eine wichtige Einschränkung der intravenösen Opioide, die typischerweise im Operationssaal und in der postoperativen Phase zur Schmerzbehandlung verwendet werden, besteht darin, dass die Wirkungsdauer dieser Mittel nur 3 bis 4 Stunden beträgt. Dies führt zu Perioden effektiver Schmerzlinderung, gefolgt von Perioden mit mäßigen bis starken Schmerzen in der postoperativen Phase. Eine alternative Strategie für die Verwendung von Opioiden kann die Verabreichung eines sehr lang wirkenden Opioids im Operationssaal umfassen, das eine wirksame Analgesie für die ersten 24 Stunden nach der Operation (die dem Zeitraum der stärksten Schmerzen nach der Operation entsprechen) bieten würde. Gegenwärtig ist intravenöses Methadon das einzige lang wirkende Opioid, das Anästhesisten zur Verfügung steht. Ein Hauptvorteil von Methadon ist seine lange Halbwertszeit, die bei intravenöser Verabreichung in größeren Dosen zwischen 25 und 52 Stunden liegt. Daher kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Anästhesie eine Einzeldosis verabreicht werden, um während der gesamten perioperativen Phase Analgesie bereitzustellen. In randomisierten, doppelblinden Untersuchungen bei herz- und orthopädisch-chirurgischen Patienten berichteten die in die Methadon-Gruppe randomisierten Probanden über weniger Schmerzen, benötigten weniger postoperative Analgetika und beschrieben eine höhere Zufriedenheit mit der allgemeinen Schmerzbehandlung im Vergleich zu Probanden, denen Standard-Opioide verabreicht wurden.

In klinischen Studien mit Methadon im Operationssaal wurden keine direkt Methadon zuzuschreibenden Nebenwirkungen berichtet. Insbesondere wurden in keiner Studie kardiale Ereignisse, Episoden von QT-Verlängerung oder Beobachtungen von Torsade de Pointes berichtet. Darüber hinaus wurden in der Literatur keine Fallberichte über unerwünschte kardiale Ereignisse im Zusammenhang mit Methadon beschrieben. Keine der früheren Studien hat jedoch speziell die Wirkung von Methadon auf das Auftreten von QT-Verlängerungen untersucht oder postoperative EKGs erhalten. Nur zwei frühere Untersuchungen haben die möglichen Wirkungen einer Einzeldosis Methadon auf das QT-Intervall untersucht. Bei Hunden, denen Methadon in Dosen von 0,3 bis 1,0 mg/kg intravenös verabreicht wurde, wurde keine signifikante Wirkung auf die QRS-Dauer oder das QT-Intervall beobachtet. In einer Post-hoc-Analyse von Daten aus einer randomisierten Studie zur Wirkung einer Vitaminbehandlung und Lachgas auf kardiovaskuläre Ereignisse wurde der Einfluss verschiedener Anästhetika auf das QT-Intervall untersucht. EKGs wurden vor der Anästhesie, 30 Minuten nach Aufnahme des PACU und an den postoperativen Tagen 1 und 2 erhalten. Achtzig Prozent der Patienten hatten eine signifikante QT-Verlängerung im PACU, während kein Patient bis zum postoperativen Tag 1 eine QT-Verlängerung aufwies. Mehrere Medikamente wurden mit Verlängerungen des QT-Intervalls in Verbindung gebracht, darunter Inhalationsmittel, Ketorolac, Antibiotika, vasoaktive Medikamente und Methadon. 53 % der Patienten, denen Methadon verabreicht wurde, hatten eine Verlängerung des QT-Intervalls von > 30 ms. Eine wichtige Einschränkung dieser Untersuchung ist, dass es sich um eine Post-hoc-Analyse von Daten aus einer Studie handelte, in der die Anästhesieversorgung nicht standardisiert war. Die Daten zeigen jedoch, dass eine Reihe von Anästhetika das QT-Intervall verlängern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Stressreaktion auf eine Operation das QT-Intervall verlängert. Trotz der häufigen Anwendung dieser Mittel im Operationssaal ist eine Torsade de Pointes ein seltenes Ereignis während oder unmittelbar nach der Operation.

Zum jetzigen Zeitpunkt haben keine früheren randomisierten Studien die Wirkung einer Methadon-Einzeldosis bei Einleitung der Anästhesie auf das QT-Intervall als primären Endpunkt untersucht. Das Ziel dieser klinischen Prüfung ist es, den Einfluss einer Standarddosis von perioperativem Methadon (0,2 mg/kg ideales Körpergewicht (IBW)) auf das QT-Intervall, gemessen mit einem 12-Kanal-EKG, 30 Minuten nach PACU-Aufnahme und danach zu untersuchen am Morgen des postoperativen Tages 1. Wir gehen davon aus, dass Patienten, die randomisiert Methadon erhalten, keine höhere Inzidenz einer QT-Verlängerung haben werden als Patienten, die eine Dosis Hydromorphon erhalten (das intraoperative Standard-Opioid, das Patienten verabreicht wird, die sich Eingriffen unterziehen, die mit mittelschweren bis schweren postoperativen Schmerzen verbunden sind). Zu den sekundären Endpunkten gehören das Ausmaß der postoperativen Schmerzen, der Bedarf an Analgetika und alle Opioid-bedingten Komplikationen (Sedierungsgrad, Episoden von Atemwegskomplikationen).