Vliv metadonu a hydromorfonu na QT interval po anestezii a operaci

V posledním desetiletí bylo jedinou nejčastější příčinou ukončení užívání léků, které již byly uvedeny na trh, prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu spojené s polymorfní komorovou tachykardií neboli torsade de pointes. Bez léčby může torsade de pointes progredovat do letální komorové arytmie. Řada léků, které prodlužují QT interval, může urychlit torsade de pointes. U pacientů, u kterých se rozvine torsade de pointes vyvolaná léky, je však často přítomna řada rizikových faktorů. Patří mezi ně hypomagnezémie, hypokalémie, ženské pohlaví, bradykardie, městnavé srdeční selhání, rychlá infuze léku a vysoké koncentrace léku. Expozice léku, který prodlužuje QT interval, zejména u vnímavého pacienta, může způsobit nadměrné prodloužení QT1. Další důvod pro variabilitu rizika torsade de pointes souvisí s genetickou náchylností k této arytmii. Tyto faktory řídí trvání QT intervalu. Nejméně 6 samostatných genů, pokud je mutováno, může způsobit vrozený dlouhý QT interval. Zejména lidský gen související s ether-a-go-go (HERG), který kóduje protein draslíkového kanálu, který reguluje repolarizační draslíkové proudy, se podílí na zvýšení rizika torsade de pointes vyvolané léky.

Řada léků používaných lékaři v perioperačním období ovlivňuje QT interval. Patří mezi ně antiarytmika, blokátory kalciových kanálů, antibiotika, antipsychotika a antiemetika, jako je droperidol a haloperidol. Předpokládá se, že jakékoli činidlo, které vede k prodloužení QT většímu než 500 ms, významně zvyšuje možnost rozvoje této arytmie. Léky, které prodlužují QT interval nad 500 ms, by měly být okamžitě vysazeny (normální hodnoty pro QT interval jsou < 430 ms u mužů a < 450 ms u žen). Podle pokynů zveřejněných Evropskou agenturou pro hodnocení léčivých přípravků léky, které vyvolávají individuální změny QT o 30 ms, pravděpodobně nevyvolají obavy z arytmií, změny o 30–60 ms pravděpodobně potenciálně zvyšují riziko arytmií, a účinky léků, které zvyšují QT interval o více než 60 ms, zvyšují obavy z arytmogenního rizika.

Perorální metadon je dlouhodobě působící látka, která se tradičně používá k léčbě závislosti na opioidech. Kromě toho se stále více používá jako důležitá terapie chronické bolesti. Toto činidlo má dlouhý poločas a může být podáváno jednou denně. Kromě svých analgetických účinků díky dlouhodobě působícímu agonistickému účinku na µ-receptor je metadon antagonistou N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru. Antagonismus NMDA receptoru může hrát důležitou roli při léčbě akutní bolesti a prevenci rozvoje chronické pooperační bolesti. Kromě toho může metadon bránit zpětnému vychytávání neurotransmiterů norepinefrinu a serotoninu a vést ke zlepšení nálady. U pacientů s chronickou bolestí může být metadon účinnější při léčbě neuropatické bolesti a zabránit rozvoji tolerance. Navzdory těmto potenciálním výhodám jsou pacienti, kteří dostávají chronickou metadonovou terapii, vystaveni zvýšenému riziku srdeční smrti. Uvádí se, že metadon se podílí na 30–40 % úmrtí souvisejících s opioidy. Ačkoli řada těchto úmrtí může souviset s respirační depresí, jiná mohou být způsobena prodloužením QT intervalu a torsade de pointes. Rizikové faktory u těchto pacientů pro letální arytmie zahrnují dávku metadonu, délku léčby, abnormality elektrolytů, vyšší věk, ženské pohlaví, cirhózu, genetickou náchylnost a užívání jiných léků prodlužujících QT interval. Studie prokázaly průměrné prodloužení QT intervalu o 15 ms a 34 ms u pacientů na chronické léčbě metadonem.

Za posledních deset let se používání nitrožilního metadonu na operačních sálech dramaticky zvýšilo. Důležitým omezením intravenózních opioidů typicky používaných na operačním sále a v pooperačním období k léčbě bolesti je, že trvání účinku těchto látek je pouze 3 až 4 hodiny. To má za následek období účinné úlevy od bolesti, následované obdobími střední až silné bolesti v pooperačním období. Alternativní strategií utilizace opioidů může být aplikace velmi dlouhodobě působícího opioidu na operačním sále, který by poskytoval účinnou analgezii po dobu prvních 24 pooperačních hodin (což odpovídá období nejsilnější bolesti po operaci). V současnosti je jediným dlouhodobě působícím opioidem dostupným anesteziologům intravenózní metadon. Primární výhodou metadonu je jeho dlouhý poločas, který se pohybuje v rozmezí 25-52 hodin při intravenózním podání ve větších dávkách. Proto může být u pacientů se středně těžkou až těžkou formou analgezie během perioperačního období použita jedna dávka podaná při úvodu do anestezie. V randomizovaných, dvojitě zaslepených výzkumech u pacientů po kardiochirurgickém a ortopedickém chirurgickém zákroku subjekty randomizované do skupiny s metadonem uváděly menší bolest, vyžadovaly snížení pooperačních analgetik a popsaly zvýšenou spokojenost s celkovou zvládáním bolesti ve srovnání se subjekty, kterým byly podávány standardní opioidy.

V žádných klinických studiích s metadonem na operačním sále nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky přímo přisuzované metadonu. Zejména nebyly v žádné studii hlášeny žádné srdeční příhody, epizody prodloužení QT intervalu nebo pozorování torsade de pointes. Kromě toho nebyly v literatuře popsány žádné případy nežádoucích srdečních příhod souvisejících s metadonem. Žádná z předchozích studií však specificky nehodnotila vliv metadonu na výskyt prodloužení QT intervalu nebo získané pooperační EKG. Pouze dva předchozí výzkumy zkoumaly potenciální účinky jedné dávky metadonu na QT interval. U psů, kterým byly podávány dávky 0,3 až 1,0 mg/kg intravenózně metadonu, nebyl pozorován žádný významný účinek na trvání QRS nebo QT interval. V post-hoc analýze dat z randomizované studie zkoumající účinek léčby vitaminy a oxidu dusného na kardiovaskulární příhody byl zkoumán vliv různých anestetik na QT interval. EKG byly získány před anestezií, 30 minut po přijetí PACU a 1. a 2. pooperační den. Osmdesát procent pacientů mělo významné prodloužení QT na PACU, zatímco u žádného pacienta nedošlo k prodloužení QT do 1. pooperačního dne. Několik léků bylo spojeno se zvýšením QT intervalu, včetně inhalačních látek, ketorolaku, antibiotik, vazoaktivních léků a metadonu. U 53 procent pacientů, kterým byl podáván metadon, došlo k prodloužení QT intervalu o > 30 ms. Důležitým omezením tohoto šetření je to, že se jednalo o post-hoc analýzu dat ze studie, ve které nebyla anestetická péče standardizována. Údaje však ukazují, že řada anestetik prodlužuje QT interval. Navíc bylo prokázáno, že stresová reakce na operaci zvyšuje QT interval. Navzdory častému používání těchto látek na operačním sále je torsade de pointes během operace nebo bezprostředně po ní vzácnou událostí.

V současné době žádné předchozí randomizované studie nehodnotily účinek jedné dávky metadonu podané při úvodu do anestezie na QT interval jako primární cílový bod. Cílem této klinické studie je prozkoumat vliv standardní dávky peroperačního metadonu (0,2 mg/kg ideální tělesné hmotnosti (IBW)) na QT interval, měřený pomocí 12svodového EKG, 30 minut po přijetí PACU a na ráno pooperačního dne 1. Předpokládáme, že pacienti randomizovaní k užívání metadonu nebudou mít vyšší výskyt prodloužení QT intervalu ve srovnání s pacienty, kterým byla podávána dávka hydromorfonu (standardní intraoperační opioid podávaný pacientům podstupujícím procedury spojené se středně těžkou až těžkou pooperační bolestí). Sekundární cílové parametry zahrnují úrovně pooperační bolesti, analgetická potřeba a jakékoli komplikace související s opioidy (úroveň sedace, epizody respiračních komplikací)