Efecto de la metadona y la hidromorfona en el intervalo QT después de la anestesia y la cirugía

En la última década, la causa única más frecuente de abandono del uso de fármacos ya comercializados ha sido la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma asociado a taquicardia ventricular polimórfica o torsade de pointes. Sin tratamiento, la torsade de pointes puede progresar a una arritmia ventricular letal. Varios fármacos que prolongan el intervalo QT pueden precipitar torsade de pointes. Sin embargo, una serie de factores de riesgo a menudo están presentes en pacientes que desarrollan torsade de pointes inducida por fármacos. Estos incluyen hipomagnesemia, hipopotasemia, género femenino, bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, velocidad rápida de infusión del fármaco y concentraciones altas del fármaco. La exposición a un fármaco que prolongue el intervalo QT, especialmente en un paciente susceptible, puede causar una prolongación exagerada del intervalo QT.1 Otra razón de la variabilidad en el riesgo de torsade de pointes se relaciona con la susceptibilidad genética a esta arritmia. Estos factores controlan la duración del intervalo QT. Al menos 6 genes separados, si están mutados, pueden causar el intervalo QT largo congénito. En particular, el gen humano relacionado con el éter-a-go-go (HERG), que codifica una proteína del canal de potasio que regula las corrientes de potasio de repolarización, se ha implicado en el aumento del riesgo de torsade de pointes inducida por fármacos.

Varios medicamentos utilizados por los médicos en el período perioperatorio afectan el intervalo QT. Estos incluyen los agentes antiarrítmicos, bloqueadores de los canales de calcio, antibióticos, fármacos antipsicóticos y agentes antieméticos como el droperidol y el haloperidol. Se cree que cualquier agente que provoque una prolongación del intervalo QT superior a 500 ms aumenta significativamente la posibilidad de desarrollar esta arritmia. Los medicamentos que aumentan el intervalo QT más de 500 ms deben suspenderse inmediatamente (los valores normales para el intervalo QT son < 430 ms en hombres y < 450 ms en mujeres). De acuerdo con las pautas publicadas por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, es poco probable que los medicamentos que inducen cambios individuales en el QT de 30 ms generen preocupaciones sobre arritmias, se cree que los cambios de 30-60 ms aumentan potencialmente el riesgo de arritmias. y los efectos de las drogas que elevan el intervalo QT más de 60 ms aumentan las preocupaciones sobre el riesgo arritmogénico.

La metadona oral es un agente de acción prolongada que se ha utilizado tradicionalmente para tratar la adicción a los opiáceos. Además, se utiliza cada vez más como una terapia importante para el dolor crónico. Este agente tiene una vida media prolongada y puede administrarse una vez al día. Además de sus efectos analgésicos debido a su efecto agonista de acción prolongada sobre el receptor µ, la metadona es un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). El antagonismo del receptor NMDA puede desempeñar un papel importante en el tratamiento del dolor agudo y en la prevención del desarrollo de dolor posoperatorio crónico. Además, la metadona puede prevenir la recaptación de los neurotransmisores norepinefrina y serotonina y mejorar el estado de ánimo. En pacientes con dolor crónico, la metadona puede ser más efectiva para tratar el dolor neuropático y prevenir el desarrollo de tolerancia. A pesar de estas posibles ventajas, los pacientes que reciben tratamiento crónico con metadona tienen un mayor riesgo de muerte cardíaca. Se ha informado que la metadona está implicada en el 30-40% de las muertes relacionadas con los opioides. Aunque algunas de estas muertes pueden estar relacionadas con la depresión respiratoria, otras pueden deberse a la prolongación del intervalo QT y a la torsade de pointes. Los factores de riesgo de arritmias letales en estos pacientes incluyen la dosis de metadona, la duración del tratamiento, las anomalías electrolíticas, la edad avanzada, el sexo femenino, la cirrosis, la susceptibilidad genética y el uso de otros fármacos que prolongan el intervalo QT. Los estudios han demostrado un aumento medio en el intervalo QT de 15 ms y 34 ms en pacientes en tratamiento crónico con metadona.

Durante la última década, el uso de metadona intravenosa en el quirófano ha aumentado drásticamente. Una limitación importante de los opiáceos intravenosos que se utilizan normalmente en el quirófano y en el período posoperatorio para el tratamiento del dolor es que la duración del efecto de estos agentes es de solo 3 a 4 horas. Esto da como resultado períodos de alivio eficaz del dolor, seguidos de períodos de dolor moderado a intenso en el período posoperatorio. Una estrategia alternativa para la utilización de opiáceos puede implicar la administración de un opiáceo de acción muy prolongada en el quirófano que proporcionaría una analgesia eficaz durante las primeras 24 horas del postoperatorio (que corresponde al período de dolor más intenso después de la cirugía). En la actualidad, la metadona intravenosa es el único opioide de acción prolongada disponible para los anestesiólogos. Una ventaja principal de la metadona es su larga vida media, que varía de 25 a 52 horas cuando se administra por vía intravenosa en dosis más altas. Por lo tanto, una dosis única administrada en la inducción de la anestesia se puede utilizar en pacientes con anestesia moderada a grave para proporcionar analgesia durante todo el período perioperatorio. En investigaciones aleatorizadas, doble ciego en pacientes quirúrgicos cardíacos y ortopédicos, los sujetos aleatorizados al grupo de metadona informaron menos dolor, requirieron menos medicamentos analgésicos posoperatorios y describieron una mayor satisfacción con el manejo general del dolor en comparación con los sujetos a los que se les administró un opioide estándar.

No se informaron eventos adversos directamente atribuibles a la metadona en ningún ensayo clínico que utilizó metadona en la sala de operaciones. En particular, no se informaron eventos cardíacos, episodios de prolongación del intervalo QT ni observaciones de torsade de pointes en ningún estudio. Además, no se han descrito en la literatura informes de casos de eventos cardíacos adversos relacionados con la metadona. Sin embargo, ninguno de los estudios previos evaluó específicamente el efecto de la metadona sobre la incidencia de la prolongación del intervalo QT ni obtuvo electrocardiogramas posoperatorios. Solo dos investigaciones previas han examinado los efectos potenciales de una dosis única de metadona en el intervalo QT. En perros que recibieron dosis de 0,3 a 1,0 mg/kg de metadona intravenosa, no se observó ningún efecto significativo sobre la duración del QRS o el intervalo QT. En un análisis post-hoc de datos de un estudio aleatorizado que examinó el efecto del tratamiento con vitaminas y óxido nitroso en eventos cardiovasculares, se examinó el impacto de varios agentes anestésicos en el intervalo QT. Se obtuvieron electrocardiogramas antes de la anestesia, 30 minutos después de la admisión en la UCPA y en los días 1 y 2 del posoperatorio. El 80 % de los pacientes presentó una prolongación significativa del intervalo QT en la UCPA, mientras que ningún paciente presentó prolongación del intervalo QT el día 1 del posoperatorio. Varios medicamentos se asociaron con aumentos en el intervalo QT, incluidos los agentes inhalados, el ketorolaco, los antibióticos, los medicamentos vasoactivos y la metadona. El 53 % de los pacientes a los que se administró metadona tuvo un aumento del intervalo QT de > 30 ms. Una limitación importante de esta investigación es que se trató de un análisis post-hoc de los datos de un estudio en el que no se estandarizó la atención anestésica. Los datos demuestran, sin embargo, que varios agentes anestésicos aumentan el intervalo QT. Además, se ha demostrado que la respuesta de estrés a la cirugía aumenta el intervalo QT. A pesar del uso frecuente de estos agentes en el quirófano, la torsade de pointes es un evento raro durante o inmediatamente después de la cirugía.

En la actualidad, ningún ensayo aleatorizado anterior ha evaluado el efecto de una dosis única de metadona, administrada en la inducción de la anestesia, sobre el intervalo QT como criterio principal de valoración. El objetivo de esta investigación clínica es examinar el impacto de una dosis estándar de metadona perioperatoria (0,2 mg/kg de peso corporal ideal (PCI)) en el intervalo QT, medido con un electrocardiograma de 12 derivaciones, 30 minutos después del ingreso en la PACU y en la mañana del día postoperatorio 1. Nuestra hipótesis es que los pacientes aleatorizados para recibir metadona no tendrán una mayor incidencia de prolongación del intervalo QT, en comparación con los pacientes que recibieron una dosis de hidromorfona (el opioide intraoperatorio estándar administrado a pacientes sometidos a procedimientos asociados con dolor posoperatorio de moderado a intenso). Los criterios de valoración secundarios incluyen los niveles de dolor posoperatorio, los requisitos de analgésicos y cualquier complicación relacionada con los opioides (nivel de sedación, episodios de complicaciones respiratorias)