Влияние метадона и гидроморфона на интервал QT после анестезии и операции

В последнее десятилетие единственной наиболее частой причиной отказа от использования уже имеющихся на рынке лекарств было удлинение интервала QT на электрокардиограмме, связанное с полиморфной желудочковой тахикардией или torsade de pointes. Без лечения torsade de pointes может прогрессировать до летальной желудочковой аритмии. Ряд препаратов, удлиняющих интервал QT, могут провоцировать пируэтную желудочковую тахикардию. Однако ряд факторов риска часто присутствует у пациентов, у которых развивается лекарственно-индуцированная torsade de pointes. К ним относятся гипомагниемия, гипокалиемия, женский пол, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, высокая скорость инфузии препарата и высокие концентрации препарата. Воздействие препарата, удлиняющего интервал QT, особенно у восприимчивых пациентов, может вызвать преувеличенное удлинение интервала QT.1 Другая причина изменчивости риска пируэтной тахикардии связана с генетической предрасположенностью к этой аритмии. Эти факторы контролируют продолжительность интервала QT. По крайней мере 6 отдельных генов, если они мутированы, могут вызывать врожденный удлиненный интервал QT. В частности, человеческий ген, связанный с эфиром-а-гоу-гоу (HERG), который кодирует белок калиевого канала, который регулирует токи калия реполяризации, был вовлечен в увеличение риска пируэтной желудочковой тахикардии, вызванной лекарствами.

На интервал QT влияет ряд препаратов, применяемых врачами в периоперационном периоде. К ним относятся антиаритмические средства, блокаторы кальциевых каналов, антибиотики, нейролептики и противорвотные средства, такие как дроперидол и галоперидол. Считается, что любой агент, вызывающий удлинение интервала QT более 500 мс, значительно повышает вероятность развития этой аритмии. Препараты, увеличивающие интервал QT более чем на 500 мс, следует немедленно прекратить (нормальные значения интервала QT составляют <430 мс у мужчин и <450 мс у женщин). Согласно рекомендациям, опубликованным Европейским агентством по оценке лекарственных средств, препараты, вызывающие индивидуальные изменения интервала QT на 30 мс, вряд ли вызовут опасения по поводу аритмии, считается, что изменения на 30–60 мс потенциально повышают риск аритмий. и эффекты лекарств, которые увеличивают интервал QT более чем на 60 мс, усиливают опасения по поводу аритмогенного риска.

Пероральный метадон — это препарат длительного действия, который традиционно используется для лечения опиоидной зависимости. Кроме того, он все чаще используется в качестве важной терапии хронической боли. Этот агент имеет длительный период полувыведения и может вводиться один раз в день. В дополнение к своему обезболивающему действию, обусловленному его длительно действующим агонистическим действием на µ-рецептор, метадон является антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). Антагонизм рецептора NMDA может играть важную роль в лечении острой боли и предотвращении развития хронической послеоперационной боли. Кроме того, метадон может предотвратить обратный захват нейротрансмиттеров норадреналина и серотонина и привести к улучшению настроения. У пациентов с хронической болью метадон может быть более эффективным при лечении невропатической боли и предотвращении развития толерантности. Несмотря на эти потенциальные преимущества, пациенты, постоянно получающие метадоновую терапию, подвержены повышенному риску сердечной смерти. Сообщается, что метадон причастен к 30-40% смертей, связанных с опиоидами. Хотя некоторые из этих смертей могут быть связаны с угнетением дыхания, другие могут быть связаны с удлинением интервала QT и torsades de pointes. Факторы риска летальных аритмий у этих пациентов включают дозу метадона, продолжительность лечения, нарушения электролитного баланса, пожилой возраст, женский пол, цирроз печени, генетическую предрасположенность и использование других препаратов, удлиняющих интервал QT. Исследования показали среднее увеличение интервала QT на 15 мс и 34 мс у пациентов, постоянно получающих метадон.

За последнее десятилетие использование внутривенного метадона в условиях операционной резко возросло. Важным ограничением внутривенных опиоидов, обычно используемых в операционной и в послеоперационном периоде для обезболивания, является то, что продолжительность эффекта этих агентов составляет всего 3-4 часа. Это приводит к периодам эффективного обезболивания, за которыми следуют периоды боли от умеренной до сильной в послеоперационном периоде. Альтернативная стратегия использования опиоидов может включать введение опиоидов очень длительного действия в операционной, которые обеспечат эффективную анальгезию в течение первых 24 часов после операции (что соответствует периоду наиболее сильной боли после операции). В настоящее время внутривенный метадон является единственным опиоидом длительного действия, доступным анестезиологам. Основным преимуществом метадона является его длительный период полураспада, который колеблется от 25 до 52 часов при внутривенном введении в больших дозах. Таким образом, однократная доза, введенная при индукции анестезии, может быть использована у пациентов с умеренной и тяжелой анестезией для обеспечения обезболивания в течение всего периоперационного периода. В рандомизированных двойных слепых исследованиях кардиохирургических и ортопедических пациентов субъекты, рандомизированные в группу метадона, сообщали о меньшей боли, требовали меньшего количества послеоперационных анальгетиков и описывали повышенную удовлетворенность общим обезболиванием по сравнению с субъектами, получавшими стандартные опиоиды.

Ни в одном из клинических испытаний с использованием метадона в операционной не сообщалось о побочных эффектах, непосредственно связанных с метадоном. В частности, ни в одном исследовании не сообщалось ни о каких сердечных событиях, эпизодах удлинения интервала QT или наблюдениях torsades de pointes. Кроме того, в литературе не описано ни одного случая неблагоприятных сердечных событий, связанных с метадоном. Однако ни в одном из предыдущих исследований не оценивалось конкретно влияние метадона на частоту удлинения интервала QT и не регистрировались послеоперационные ЭКГ. Только два предыдущих исследования изучали потенциальное влияние однократной дозы метадона на интервал QT. У собак, получавших метадон внутривенно в дозах от 0,3 до 1,0 мг/кг, не наблюдалось значительного влияния на продолжительность QRS или интервал QT. В ретроспективном анализе данных рандомизированного исследования, изучавшего влияние лечения витаминами и закисью азота на сердечно-сосудистые события, изучалось влияние различных анестетиков на интервал QT. ЭКГ были сняты до анестезии, через 30 минут после поступления в PACU и в послеоперационные дни 1 и 2. Восемьдесят процентов пациентов имели значительное удлинение интервала QT в PACU, тогда как ни у одного пациента не было удлинения интервала QT к 1-му послеоперационному дню. Несколько препаратов были связаны с увеличением интервала QT, включая ингаляционные агенты, кеторолак, антибиотики, вазоактивные препараты и метадон. У 53% пациентов, которым вводили метадон, наблюдалось увеличение интервала QT более чем на 30 мс. Важным ограничением этого исследования является то, что это был апостериорный анализ данных исследования, в котором анестезиологическая помощь не была стандартизирована. Данные показывают, однако, что ряд анестетиков увеличивает интервал QT. Кроме того, было показано, что стрессовая реакция на хирургическое вмешательство увеличивает интервал QT. Несмотря на частое использование этих препаратов в операционной, пируэтная тахикардия — редкое событие во время операции или сразу после нее.

В настоящее время в предыдущих рандомизированных исследованиях не оценивалось влияние однократной дозы метадона, введенного при индукции анестезии, на интервал QT в качестве первичной конечной точки. Целью этого клинического исследования является изучение влияния стандартной дозы периоперационного метадона (0,2 мг/кг идеальной массы тела (ИМТ)) на интервал QT, измеренный с помощью ЭКГ в 12 отведениях, через 30 минут после поступления в PACU и на утром 1-го дня после операции. Мы предполагаем, что у пациентов, рандомизированных для получения метадона, не будет более высокой частоты удлинения интервала QT по сравнению с пациентами, получавшими дозу гидроморфона (стандартный интраоперационный опиоид, вводимый пациентам, подвергающимся процедурам, связанным с умеренной или сильной послеоперационной болью). Вторичные конечные точки включают уровни послеоперационной боли, потребность в анальгетиках и любые осложнения, связанные с опиоидами (уровень седации, эпизоды респираторных осложнений).