Metadonin ja hydromorfonin vaikutus QT-väliin anestesian ja leikkauksen jälkeen

Viimeisen vuosikymmenen aikana yleisin yksittäinen syy jo markkinoitujen lääkkeiden käytön lopettamiseen on ollut QT-ajan pidentyminen elektrokardiogrammissa, joka liittyy polymorfiseen kammiotakykardiaan tai torsade de pointes -kohtaan. Ilman hoitoa torsade de pointes voi edetä tappavaksi kammiorytmiaksi. Monet lääkkeet, jotka pidentävät QT-aikaa, voivat aiheuttaa torsade de pointes. Useita riskitekijöitä esiintyy kuitenkin usein potilailla, joille kehittyy lääkkeiden aiheuttama torsade de pointes. Näitä ovat hypomagnesemia, hypokalemia, naissukupuoli, bradykardia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, nopea lääkeinfuusionopeus ja korkeat lääkepitoisuudet. Altistuminen lääkkeelle, joka pidentää QT-aikaa, erityisesti herkällä potilaalla, voi aiheuttaa liioiteltua QT-ajan pitenemistä.1 Toinen syy torsade de pointes -riskin vaihteluun liittyy geneettiseen herkkyyteen tälle rytmihäiriölle. Nämä tekijät säätelevät QT-ajan kestoa. Vähintään 6 erillistä geeniä, jos ne mutatoituvat, voivat aiheuttaa synnynnäisen pitkän QT-ajan. Erityisesti ihmisen ether-a-go-go -geenin (HERG), joka koodaa kaliumkanavaproteiinia, joka säätelee repolarisaatiokaliumvirtoja, on osoitettu lisäävän lääkkeiden aiheuttamaa torsade de pointes -riskiä.

Monet lääkäreiden perioperatiivisella jaksolla käyttämät lääkkeet vaikuttavat QT-väliin. Näitä ovat rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanavasalpaajat, antibiootit, psykoosilääkkeet ja antiemeettiset aineet, kuten droperidoli ja haloperidoli. Minkä tahansa aineen, joka johtaa QT-ajan pitenemiseen yli 500 ms, uskotaan lisäävän merkittävästi tämän rytmihäiriön kehittymisen mahdollisuutta. Lääkkeet, jotka pidentävät tätä QT-aikaa yli 500 ms, on lopetettava välittömästi (QT-ajan normaaliarvot ovat < 430 ms miehillä ja < 450 ms naisilla). Euroopan lääkearviointiviraston julkaisemien ohjeiden mukaan lääkkeet, jotka aiheuttavat yksittäisiä 30 ms:n QT-ajan muutoksia, eivät todennäköisesti aiheuta huolta rytmihäiriöistä, vaan 30-60 ms:n muutosten uskotaan mahdollisesti lisäävän rytmihäiriöiden riskiä. ja lääkevaikutukset, jotka pidentävät QT-aikaa yli 60 ms, lisäävät huolta arrytmogeenisesta riskistä.

Suun kautta otettava metadoni on pitkävaikutteinen aine, jota on perinteisesti käytetty opioidiriippuvuuden hoitoon. Lisäksi sitä käytetään yhä enemmän tärkeänä kroonisen kivun hoitona. Tällä aineella on pitkä puoliintumisaika ja se voidaan antaa kerran päivässä. Sen lisäksi, että metadoni on analgeettinen vaikutus, joka johtuu sen pitkävaikutteisesta agonistivaikutuksesta µ-reseptoriin, se on N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorin antagonisti. NMDA-reseptorin antagonismilla voi olla tärkeä rooli akuutin kivun hoidossa ja kroonisen postoperatiivisen kivun kehittymisen estämisessä. Lisäksi metadoni voi estää välittäjäaineiden, norepinefriinin ja serotoniinin takaisinoton ja parantaa mielialatiloja. Kroonisen kipupotilailla metadoni voi olla tehokkaampi neuropaattisen kivun hoidossa ja ehkäisee toleranssin kehittymistä. Näistä mahdollisista eduista huolimatta kroonista metadonihoitoa saavilla potilailla on lisääntynyt sydänkuoleman riski. Metadonin on raportoitu olevan osallisena 30–40 prosentissa opioideihin liittyvistä kuolemista. Vaikka monet näistä kuolemantapauksista voivat liittyä hengityslamaan, toiset voivat johtua QT-ajan pidentymisestä ja torsade de pointesista. Näiden potilaiden tappavien rytmihäiriöiden riskitekijöitä ovat metadonin annos, hoidon kesto, elektrolyyttihäiriöt, vanhempi ikä, naissukupuoli, kirroosi, geneettinen alttius ja muiden QT-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttö. Tutkimukset ovat osoittaneet QT-ajan pidentyneen keskimäärin 15 ms ja 34 ms potilailla, jotka saavat kroonista metadonihoitoa.

Viimeisen vuosikymmenen aikana suonensisäisen metadonin käyttö leikkaussalissa on lisääntynyt dramaattisesti. Tärkeä rajoitus tyypillisesti leikkaussalissa ja leikkauksen jälkeisellä kaudella kivun hallintaan käytettäville suonensisäisille opioideille on se, että näiden aineiden vaikutuksen kesto on vain 3-4 tuntia. Tämä johtaa tehokkaaseen kivunlievitykseen, jota seuraa kohtalaisen tai vaikean kivun jaksot leikkauksen jälkeisenä aikana. Vaihtoehtoisena opioidien käytön strategiana voi olla erittäin pitkävaikutteisen opioidin antaminen leikkaussalissa, joka antaisi tehokkaan kivunlievityksen ensimmäisten 24 leikkauksen jälkeisen tunnin aikana (joka vastaa voimakkaimman kivun jaksoa leikkauksen jälkeen). Tällä hetkellä suonensisäinen metadoni on ainoa pitkävaikutteinen opioidi, joka on anestesiologien saatavilla. Metadonin ensisijainen etu on sen pitkä puoliintumisaika, joka vaihtelee 25-52 tunnin välillä, kun sitä annetaan suonensisäisesti suurempina annoksina. Siksi kerta-annosta anestesian induktion yhteydessä voidaan käyttää potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea kivunlievitys koko perioperatiivisen jakson ajan. Satunnaistetuissa kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa sydän- ja ortopedisille kirurgisille potilaille metadoniryhmään satunnaistetut henkilöt ilmoittivat vähemmän kipua, tarvitsivat vähemmän leikkauksen jälkeisiä kipulääkkeitä ja kuvasivat lisääntynyttä tyytyväisyyttä yleiseen kivunhallintaan verrattuna potilaisiin, joille annettiin tavanomaisia ​​opioideja.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa metadonia käytettiin leikkaussalissa, ei raportoitu suoranaisesti metadonista johtuvia haittavaikutuksia. Erityisesti ei missään tutkimuksessa raportoitu sydäntapahtumia, QT-ajan pidentymisen jaksoja tai havaintoja torsade de pointesista. Lisäksi kirjallisuudessa ei ole kuvattu metadoniin liittyviä haitallisia sydäntapahtumia. Mikään aiemmista tutkimuksista ei kuitenkaan ole erityisesti arvioinut metadonin vaikutusta QT-ajan pidentymiseen tai saanut postoperatiivisia EKG:itä. Vain kahdessa aikaisemmassa tutkimuksessa on tutkittu yhden metadoniannoksen mahdollisia vaikutuksia QT-väliin. Koirilla, joille annettiin suonensisäistä metadonia 0,3–1,0 mg/kg, ei havaittu merkittävää vaikutusta QRS-kestoon tai QT-aikaan. Vitamiinihoidon ja dityppioksidin vaikutusta sydän- ja verisuonitapahtumiin tutkivan satunnaistetun tutkimuksen tietojen post-hoc-analyysissä tutkittiin erilaisten anestesia-aineiden vaikutusta QT-väliin. EKG:t otettiin ennen anestesiaa, 30 minuuttia PACU:n oton jälkeen ja leikkauksen jälkeisinä päivinä 1 ja 2. 80 prosentilla potilaista oli merkittävä QT-ajan pidentyminen PACU:ssa, kun taas yhdelläkään potilaalla QT-aika ei pidentynyt leikkauksen jälkeiseen päivään 1 mennessä. Useat lääkkeet liittyivät QT-ajan pidentymiseen, mukaan lukien inhalaatioaineet, ketorolakki, antibiootit, vasoaktiiviset lääkkeet ja metadoni. 53 prosentilla metadonia saaneista potilaista QT-aika piteni yli 30 ms. Tämän tutkimuksen tärkeä rajoitus on, että se oli post hoc -analyysi tutkimuksesta, jossa anestesiahoitoa ei standardoitu. Tiedot osoittavat kuitenkin, että monet anestesia-aineet pidentävät QT-aikaa. Lisäksi leikkauksen stressivasteen on osoitettu pidentävän QT-aikaa. Vaikka näitä aineita käytetään usein leikkaussalissa, torsade de pointes on harvinainen tapahtuma leikkauksen aikana tai välittömästi sen jälkeen.

Tällä hetkellä aiemmissa satunnaistetuissa tutkimuksissa ei ole arvioitu anestesian induktion yhteydessä annetun metadonikertaannoksen vaikutusta QT-aikaan ensisijaisena päätetapahtumana. Tämän kliinisen tutkimuksen tarkoituksena on tutkia normaaliannoksen perioperatiivista metadonia (0,2 mg/kg ihanteellinen ruumiinpaino (IBW)) vaikutusta QT-väliin mitattuna 12-kytkentäisen EKG:n avulla 30 minuuttia PACU:n ottamisen jälkeen ja leikkauksen jälkeisen päivän aamuna 1. Oletamme, että potilailla, jotka on satunnaistettu saamaan metadonia, ei ole korkeampaa QT-ajan pidentymistä verrattuna potilaisiin, jotka saavat annoksen hydromorfonia (tavallinen leikkauksensisäinen opioidi, jota annetaan potilaille, jotka saavat toimenpiteitä, jotka liittyvät kohtalaiseen tai vaikeaan postoperatiiviseen kipuun). Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat postoperatiivisen kivun tasot, kipulääketarpeet ja kaikki opioideihin liittyvät komplikaatiot (sedaatio, hengityselinten komplikaatioiden jaksot)