Ibrutinib og Venetoclax til behandling af patienter med kronisk lymfatisk leukæmi efter Ibrutinib-resistens

Inklusionskriterier:

• Diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), der opfylder kriterier fastsat af International Workshop on Chronic Lymfocytisk Leukæmi (IWCLL).
• Tager i øjeblikket ibrutinib og tog ibrutinib første gang for > 12 måneder siden.
• Med høj risiko for udvikling af ibrutinib-resistens. Patienter anses for at have høj risiko for ibrutinib-resistens, hvis de har haft >= 2 tidligere behandlinger for CLL før ibrutinib og har enten del(17p)(13.1) og/eller en kompleks CLL-karyotype.
• Kan fortsætte med at tage ibrutinib.
• Villig til at indgå i interventionskohorten, hvis der udvikles klinisk sygdomsprogression som defineret af IWCLL 2018-kriterierne.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3 uafhængig af vækstfaktorstøtte.
• Blodplader >= 100.000/mm^3 eller >= 50.000/mm^3, hvis knoglemarvspåvirkning er uafhængig af transfusionsstøtte i begge situationer.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN).
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN, medmindre stigningen i bilirubin skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse.
• Kreatininclearance (CLcr) >30 ml/min.
• I stand til at tage en absorberende pilleform oral medicin.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive, skal praktisere en yderst effektiv præventionsmetode under og efter undersøgelsen i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​præventionsmetoder for forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd under og efter undersøgelsen. For kvinder gælder disse begrænsninger i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. For mænd gælder disse begrænsninger i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum (beta-humant choriongonadotropin [beta-hCG]) eller uringraviditetstest ved screening. Kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede til denne undersøgelse.
• Underskriv (eller deres juridisk acceptable repræsentanter skal underskrive) et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen.
• KRITERIER FOR AT INDGÅ I INTERVENTIONSKORTEN: Klinisk sygdomsprogression som defineret af IWCLL 2018-kriterier OG tilstedeværelse af en ibrutinib-resistensmutation som defineret.
• KRITERIER FOR AT INDGÅ I INTERVENTIONSKORTEN: Ingen tegn på et non-CLL/lille lymfocytisk lymfom (SLL) lymfom (Richter?s) syndrom).
• KRITERIER FOR INDGANG I INTERVENTIONSKORTEN: Ingen kontraindikation for at tage venetoclax.
• KRITERIER FOR AT INDGÅ I INTERVENTIONSKORTEN: Kan fortsætte med at tage ibrutinib.

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til at fortsætte med at tage ibrutinib af en eller anden grund.
• Tilstedeværelse af en kendt ibrutinib-resistensmutation som defineret.
• Klinisk sygdomsprogression, mens du tager ibrutinib som defineret af IWCLL 2018-kriterier.
• Større operation eller et sår, der ikke er helt helet inden for 4 uger efter randomisering.
• Kendt lymfom i centralnervesystemet.
• Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon).
• Kræver kronisk behandling med stærke CYP3A-hæmmere.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis C-virus eller aktiv hepatitis B-virusinfektion eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion.
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som hos efterforskeren udtalelse, kunne kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib-kapsler eller sætte undersøgelsesresultaterne i unødig risiko.
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni.
• Historie om lymfom (Richters syndrom), medmindre i fuldstændig remission > 2 år uden tilbagefald.

• Anamnese med andre aktive maligne sygdomme end CLL inden for de seneste 3 år forud for studiestart, med undtagelse af:

  • Tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom eller livmoderhalsen eller brystet
  • Basalcelle eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden
  • Tidligere malignitet behandlet med kurativ terapi og forventes ikke at få tilbagefald.
• Manglende evne til at sluge kapsler eller tabletter, eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen og/eller hæmmer tyndtarmens absorption (malabsorptionssyndrom, resektion af tyndtarmen, dårligt kontrolleret inflammatorisk tarmsygdom osv.).
• Forudgående allogen stamcelletransplantation med dag 0 < 12 måneder før og/eller med kronisk graft versus host sygdom (GVHD), der kræver aktuel brug af immunsuppression. Patienter med tidligere allogen stamcelletransplantation med dag 0 > 12 måneder før, som ikke kræver immunsuppression for GVHD, vil være berettigede.
• Patienter i observationskohorten, som udvikler klinisk sygdomsprogression og IKKE har en kendt ibrutinib-resistensmutation, vil blive taget fra studiet og vil muligvis ikke indgå i interventionskohorten.