Ibrutinib y venetoclax en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica después de la resistencia a ibrutinib

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de leucemia linfocítica crónica (LLC) que cumpla con los criterios establecidos por el Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL).
• Actualmente toma ibrutinib y tomó ibrutinib por primera vez hace > 12 meses.
• En alto riesgo de desarrollar resistencia a ibrutinib. Se considera que los pacientes tienen un alto riesgo de resistencia a ibrutinib si han recibido >= 2 terapias previas para LLC antes de ibrutinib y tienen del(17p)(13.1) y/o un cariotipo CLL complejo.
• Capaz de continuar tomando ibrutinib.
• Dispuesto a ingresar a la cohorte de intervención si se desarrolla la progresión de la enfermedad clínica según lo definido por los criterios de IWCLL 2018.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) = < 2.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 independientemente del apoyo del factor de crecimiento.
• Plaquetas >= 100 000/mm^3 o >= 50 000/mm^3 si hay afectación de la médula ósea independientemente del apoyo transfusional en cualquier situación.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x límite superior normal (ULN).
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático.
• Depuración de creatinina (CLcr) >30 ml/min.
• Capaz de tomar una pastilla de absorción de medicamentos orales.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
• Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.
• CRITERIOS PARA INGRESAR A LA COHORTE DE INTERVENCIÓN: progresión de la enfermedad clínica según lo definido por los criterios IWCLL 2018 Y presencia de una mutación de resistencia a ibrutinib según lo definido.
• CRITERIOS PARA INGRESAR A LA COHORTE DE INTERVENCIÓN: No hay evidencia de un linfoma no-CLL/linfoma linfocítico pequeño (SLL) (Richter? síndrome).
• CRITERIOS PARA INGRESAR A LA COHORTE DE INTERVENCIÓN: Sin contraindicaciones para tomar venetoclax.
• CRITERIOS PARA INGRESAR A LA COHORTE DE INTERVENCIÓN: Capaz de continuar tomando ibrutinib.

Criterio de exclusión:

• Incapacidad para continuar tomando ibrutinib por cualquier motivo.
• Presencia de una mutación conocida de resistencia a ibrutinib como se define.
• Progresión clínica de la enfermedad mientras toma ibrutinib según lo definido por los criterios IWCLL 2018.
• Cirugía mayor o una herida que no haya cicatrizado por completo dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización.
• Linfoma del sistema nervioso central conocido.
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumón).
• Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C activa o el virus de la hepatitis B activa o cualquier infección sistémica activa no controlada.
• Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, opinión, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib, o poner los resultados del estudio en riesgo indebido.
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia.
• Historia de linfoma (Richter?s síndrome) a menos que esté en remisión completa > 2 años sin recaída.

• Antecedentes de neoplasias malignas activas distintas de la LLC en los últimos 3 años antes del ingreso al estudio, con la excepción de:

  • Carcinoma in situ o de cuello uterino o de mama adecuadamente tratado
  • Carcinoma basocelular o epidermoide localizado de la piel
  • Neoplasia maligna previa tratada con terapia curativa y no se espera que recaiga.
• Incapacidad para tragar cápsulas o comprimidos, o enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal y/o que inhiba la absorción en el intestino delgado (síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada, etc.).
• Trasplante alogénico previo de células madre con Día 0 < 12 meses antes y/o con enfermedad crónica de injerto contra huésped (GVHD) que requiere el uso actual de inmunosupresión. Serán elegibles los pacientes con trasplante alogénico previo de células madre con Día 0 > 12 meses antes que no requieran inmunosupresión para GVHD.
• Los pacientes en la cohorte de observación que desarrollen progresión clínica de la enfermedad y NO tengan una mutación conocida de resistencia a ibrutinib serán retirados del estudio y no podrán ingresar a la cohorte de intervención.