Ibrutinib e Venetoclax nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica dopo resistenza a ibrutinib

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di leucemia linfocitica cronica (LLC) che soddisfa i criteri stabiliti dall'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).
• Attualmente sta assumendo ibrutinib e ha assunto per la prima volta ibrutinib > 12 mesi fa.
• Ad alto rischio per lo sviluppo di resistenza a ibrutinib. I pazienti sono considerati ad alto rischio di resistenza a ibrutinib se hanno avuto >= 2 terapie precedenti per la CLL prima di ibrutinib e hanno del(17p)(13.1) e/o un cariotipo CLL complesso.
• In grado di continuare a prendere ibrutinib.
• Disponibilità a entrare nella coorte di intervento se si sviluppa la progressione clinica della malattia come definita dai criteri IWCLL 2018.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 indipendentemente dal supporto del fattore di crescita.
• Piastrine >= 100.000/mm^3 o >= 50.000/mm^3 se il coinvolgimento del midollo osseo è indipendente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni.
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 3 x limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica.
• Clearance della creatinina (CLcr) >30 ml/min.
• In grado di assumere farmaci per via orale sotto forma di pillola assorbente.
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (gonadotropina corionica beta-umana [beta-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo Screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
• Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio.
• CRITERI PER ENTRARE NELLA COORTE DI INTERVENTO: progressione clinica della malattia come definita dai criteri IWCLL 2018 E presenza di una mutazione di resistenza a ibrutinib come definita.
• CRITERI PER ENTRARE NELLA COORTE DI INTERVENTO: Nessuna evidenza di linfoma non-LLC/piccolo linfoma linfocitico (SLL) (Richter?s sindrome).
• CRITERI PER ENTRARE NELLA COORTE DI INTERVENTO: Nessuna controindicazione all'assunzione di venetoclax.
• CRITERI PER ENTRARE NELLA COORTE DI INTERVENTO: In grado di continuare a prendere ibrutinib.

Criteri di esclusione:

• Impossibilità di continuare a prendere ibrutinib per qualsiasi motivo.
• Presenza di una mutazione nota di resistenza a ibrutinib come definita.
• Progressione clinica della malattia durante l'assunzione di ibrutinib come definito dai criteri IWCLL 2018.
• Intervento chirurgico maggiore o ferita che non è completamente guarita entro 4 settimane dalla randomizzazione.
• Linfoma noto del sistema nervoso centrale.
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (ad esempio, fenprocumone).
• Richiede un trattamento cronico con forti inibitori del CYP3A.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'investigatore parere, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebitamente i risultati dello studio.
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia.
• Storia di linfoma (Richter?s sindrome) a meno che non sia in remissione completa > 2 anni senza recidiva.

• Storia di tumori maligni attivi diversi dalla CLL negli ultimi 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato o della cervice o della mammella
  • Basocellulare o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
  • Precedente tumore maligno trattato con terapia curativa e non si prevede una ricaduta.
• Incapacità di deglutire capsule o compresse, o malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale e/o inibisce l'assorbimento nell'intestino tenue (sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata, ecc.).
• - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con giorno 0 <12 mesi prima e/o con malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) che richiede l'uso corrente di immunosoppressione. Saranno ammissibili i pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con giorno 0> 12 mesi prima che non richiedono immunosoppressione per GVHD.
• I pazienti nella coorte di osservazione che sviluppano progressione clinica della malattia e NON hanno una mutazione nota per la resistenza a ibrutinib verranno esclusi dallo studio e non potranno entrare nella coorte di intervento.