Ibrutinibe e Venetoclax no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica após resistência ao ibrutinibe

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de leucemia linfocítica crônica (CLL) que atende aos critérios estabelecidos pelo International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).
• Atualmente tomando ibrutinibe e tomou ibrutinibe pela primeira vez > 12 meses atrás.
• Com alto risco para o desenvolvimento de resistência ao ibrutinibe. Os pacientes são considerados de alto risco para resistência ao ibrutinibe se tiverem >= 2 terapias anteriores para LLC antes do ibrutinibe e tiverem del(17p)(13.1) e/ou um cariótipo CLL complexo.
• Capaz de continuar tomando ibrutinibe.
• Disposto a entrar na coorte de intervenção se a progressão clínica da doença, conforme definido pelos critérios IWCLL 2018, se desenvolver.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 independente do suporte do fator de crescimento.
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 ou >= 50.000/mm^3 se envolvimento da medula óssea independentemente do suporte transfusional em qualquer situação.
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3 x limite superior da normalidade (LSN).
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN, a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática.
• Depuração de creatinina (CLcr) >30 ml/min.
• Capaz de tomar uma forma de pílula de absorção de medicamentos orais.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos devem praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos. Os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo. Para mulheres, essas restrições se aplicam por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo. Para homens, essas restrições se aplicam por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo.
• Assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo.
• CRITÉRIOS PARA ENTRAR NA COORTE DE INTERVENÇÃO: Progressão clínica da doença conforme definido pelos critérios IWCLL 2018 E presença de uma mutação de resistência ao ibrutinibe conforme definido.
• CRITÉRIOS PARA ENTRAR NA COORTE DE INTERVENÇÃO: Nenhuma evidência de linfoma não LLC/linfocítico pequeno (SLL) (doença de Richter síndrome).
• CRITÉRIOS PARA ENTRAR NA COORTE DE INTERVENÇÃO: Não há contra-indicação para tomar venetoclax.
• CRITÉRIOS PARA ENTRAR NA COORTE DE INTERVENÇÃO: Capaz de continuar tomando ibrutinibe.

Critério de exclusão:

• Incapacidade de continuar tomando ibrutinibe por qualquer motivo.
• Presença de uma mutação conhecida de resistência ao ibrutinibe, conforme definido.
• Progressão clínica da doença durante o uso de ibrutinibe, conforme definido pelos critérios IWCLL 2018.
• Cirurgia de grande porte ou uma ferida que não cicatrizou totalmente dentro de 4 semanas após a randomização.
• Linfoma conhecido do sistema nervoso central.
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumona).
• Requer tratamento crônico com fortes inibidores de CYP3A.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 (moderada) ou classe 4 (grave), conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association.
• História conhecida de infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C ou vírus da hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada.
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador opinião, pode comprometer a segurança do paciente, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada ou trombocitopenia.
• História de linfoma (Richter? síndrome) a menos que em remissão completa > 2 anos sem recaída.

• História de outras malignidades ativas além da LLC nos últimos 3 anos antes da entrada no estudo, com exceção de:

  • Carcinoma in situ adequadamente tratado, colo do útero ou mama
  • Carcinoma basocelular ou espinocelular localizado da pele
  • Malignidade anterior tratada com terapia curativa e sem expectativa de recidiva.
• Incapacidade de engolir cápsulas ou comprimidos, ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal e/ou inibe a absorção do intestino delgado (síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado, doença inflamatória intestinal mal controlada, etc.).
• Transplante de células-tronco alogênicas anterior com Dia 0 < 12 meses antes e/ou com doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) exigindo o uso atual de imunossupressão. Pacientes com transplante alogênico de células-tronco anterior com Dia 0 > 12 meses antes que não necessitem de imunossupressão para GVHD serão elegíveis.
• Os pacientes na coorte de observação que desenvolverem progressão clínica da doença e NÃO tiverem uma mutação conhecida de resistência ao ibrutinibe serão retirados do estudo e não poderão entrar na coorte de intervenção.