Ibrutinib und Venetoclax bei der Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach Ibrutinib-Resistenz

Einschlusskriterien:

• Diagnose der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), die die vom International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) festgelegten Kriterien erfüllt.
• Derzeit Einnahme von Ibrutinib und erstmalige Einnahme von Ibrutinib vor > 12 Monaten.
• Hohes Risiko für die Entwicklung einer Ibrutinib-Resistenz. Patienten gelten als Patienten mit hohem Risiko für eine Ibrutinib-Resistenz, wenn sie vor Ibrutinib >= 2 vorherige CLL-Therapien erhalten haben und entweder del(17p)(13.1) und/oder ein komplexer CLL-Karyotyp.
• Kann Ibrutinib weiterhin einnehmen.
• Bereit, in die Interventionskohorte aufgenommen zu werden, wenn sich eine klinische Krankheitsprogression gemäß den Kriterien von IWCLL 2018 entwickelt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3 unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung.
• Thrombozyten >= 100.000/mm^3 oder >= 50.000/mm^3 bei Beteiligung des Knochenmarks unabhängig von Transfusionsunterstützung in beiden Situationen.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x Obergrenze des Normalwertes (ULN).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs.
• Kreatinin-Clearance (CLcr) > 30 ml/min.
• Kann eine absorbierende Pille aus oralen Medikamenten einnehmen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für an klinischen Studien teilnehmende Personen entspricht. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie keinen Samen zu spenden. Für Frauen gelten diese Einschränkungen 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Für Männer gelten diese Einschränkungen für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [beta-hCG]) oder im Urin haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Unterzeichnen (oder ihre rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) ein Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.
• KRITERIEN FÜR DIE AUFNAHME IN DIE INTERVENTIONSKOHORTE: Klinischer Krankheitsverlauf gemäß IWCLL-2018-Kriterien UND Vorhandensein einer Ibrutinib-Resistenzmutation gemäß Definition.
• KRITERIEN FÜR DIE AUFNAHME IN DIE INTERVENTIONSKOHORTE: Kein Hinweis auf ein Nicht-CLL/kleines lymphozytisches Lymphom (SLL)-Lymphom (Morbus Richter). Syndrom).
• KRITERIEN FÜR DIE AUFNAHME IN DIE INTERVENTIONSKOHORTE: Keine Kontraindikation für die Einnahme von Venetoclax.
• KRITERIEN FÜR DIE AUFNAHME IN DIE INTERVENTIONSKOHORTE: Kann die Einnahme von Ibrutinib fortsetzen.

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, die Einnahme von Ibrutinib aus irgendeinem Grund fortzusetzen.
• Vorhandensein einer bekannten Ibrutinib-Resistenzmutation wie definiert.
• Klinische Krankheitsprogression während der Einnahme von Ibrutinib gemäß den Kriterien von IWCLL 2018.
• Größere Operation oder eine Wunde, die innerhalb von 4 Wochen nach der Randomisierung nicht vollständig verheilt ist.
• Bekanntes Lymphom des Zentralnervensystems.
• Erfordert eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon).
• Erfordert eine chronische Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der New York Heart Association Functional Classification.
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis-C-Virus- oder aktiven Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes Meinung nach die Sicherheit des Probanden gefährden, die Resorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnten.
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder Thrombozytopenie.
• Geschichte des Lymphoms (Richter's Syndrom), es sei denn in vollständiger Remission > 2 Jahre ohne Rückfall.

• Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen als CLL innerhalb der letzten 3 Jahre vor Studieneintritt, mit Ausnahme von:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom oder des Gebärmutterhalses oder der Brust
  • Basalzell- oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Frühere Malignität, die mit einer kurativen Therapie behandelt wurde und bei der kein Rückfall zu erwarten ist.
• Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und/oder die Resorption im Dünndarm hemmt (Malabsorptionssyndrom, Resektion des Dünndarms, schlecht kontrollierte entzündliche Darmerkrankung usw.).
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation mit Tag 0 < 12 Monate zuvor und/oder mit chronischer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD), die eine aktuelle Anwendung einer Immunsuppression erfordert. Patienten mit vorheriger allogener Stammzelltransplantation mit Tag 0 > 12 Monate zuvor, die keine Immunsuppression für GVHD benötigen, sind förderfähig.
• Patienten in der Beobachtungskohorte, die eine klinische Krankheitsprogression entwickeln und KEINE bekannte Ibrutinib-Resistenzmutation aufweisen, werden aus der Studie genommen und dürfen nicht in die Interventionskohorte aufgenommen werden.