Validering af 3-[11C]-OHB

Baggrund:

Ketonlegemer består af 3-hydroxybutyrat, acetoacetat og acetone. De produceres i leveren ved høje niveauer af fedtsyrer, og fungerer som en vigtig energikilde for hjertet, hjernen og skeletmuskulaturen under faste. Energiproduktion ved ketonstofskifte er mindre iltkrævende end både glukose- og fedtsyremetabolisme, og ketonstoffer kan derfor være et særdeles energieffektivt substrat. Insulinresistente individer såvel som mennesker med hjertesygdomme har svært ved at udnytte glukose i hjertet på grund af den insulinresistente tilstand og er derfor afhængige af andre energikilder såsom frie fedtsyrer og ketoner. Fordi ketoner er iltbesparende sammenlignet med fedtsyrer, kan indgreb, der øger niveauet af ketonstoffer, potentielt reducere hjertets behov for ilt hos patienter med forsnævrede kranspulsårer. Det har ført til øget fokus på ketonstoffers potentiale i behandlingen af ​​en række sygdomme, herunder især hjerte-kar-sygdomme.

Vores gruppe har vist, at ketonstoffer optages effektivt af hjertet på trods af maksimal stimulering med insulin og glukose. I undersøgelsen øgede raske forsøgspersoner niveauet af cirkulerende ketonlegemer til ca. 4 millimolær med en kontinuerlig ketoninfusion, hvilket resulterede i en 50 % reduktion i hjerteglukoseforbruget. Da forbruget af frie fedtsyrer i forsøget var uændret og hjertets samlede arbejde var det samme, var op mod 50 % af hjertets energiforbrug således dækket af ketonstoffer. Derudover førte de høje niveauer af ketonstoffer til en markant stigning i blodtilførslen til hjertet, hvilket potentielt kunne gavne patienter med forsnævrede kranspulsårer yderligere.

PET/CT er en funktionel og ikke-invasiv billeddannelsesmodalitet, der er veletableret inden for onkologisk stadieinddeling og behandlingsmonitorering. Teknikken er også velegnet til non-invasiv sporing af metabolitters skæbne, da de fleste substrater eller metabolitter kan mærkes med en passende PET-isotop. PET har tilstrækkelig rumlig og tidsmæssig opløsning til at muliggøre direkte kvantificering af f.eks. optagelses- og oxidationshastigheder og er med succes blevet brugt af vores afdeling til at vurdere hjerteeffektivitet, iltforbrug og fedtsyremetabolisme.

Formål Med denne undersøgelse ønsker efterforskerne at bestemme metabolismen af ​​ketonstoffer hos raske individer og validere en nyudviklet keton PET-sporstof til brug i mennesker kaldet 3-[11C]-OHB. Tidligere undersøgelser udført af vores og andres grupper har kun været i stand til indirekte at estimere optagelsen af ​​ketonstoffer i hjertet. Med 3-[11C]-OHB vil efterforskerne være i stand til direkte at måle vævsspecifik ketonoptagelse, både efter intravenøs og oral administration.

Efterforskerne vil anvende state-of-the-videnskab PET/CT sporstofteknikker og veletablerede modeller til at estimere ketonmetabolisme (kinetik) og strålingseksponering af sporstoffet. Implementering af 11C-3-OHB-sporstoffet i fremtiden vil give efterforskerne mulighed for mere direkte at vurdere indvirkningen af ​​forskellige niveauer af ketonstoffer på organfunktioner, ikke mindst i hjertet.

I denne undersøgelse planlægger efterforskerne specifikt

• At undersøge biofordelingen og kinetikken af ​​sporstoffet 3-[11C]-OHB
• At estimere strålingseksponeringen af ​​3-[11C]-OHB ved intravenøs og oral administration af sporstoffet

Metoder:

Seks raske og overvægtige (BMI: 28-40 kg/m^2) i alderen 50-70 år skal gennemgå to PET/CT-scanninger med 3-[11C]-OHB. Den ene scanning vil blive udført med indsprøjtning af 200 MBq sporstof, og den anden vil blive udført med forsøgspersonerne oralt indtagelse af 100 MBq af sporstoffet. Efter administration af sporstoffet vil der blive udført dynamiske PET-scanninger over hele kroppen for at måle sporstoffets biofordeling og strålingseksponering.