Validierung von 3-[11C]-OHB

Hintergrund:

Ketonkörper bestehen aus 3-Hydroxybutyrat, Acetoacetat und Aceton. Sie werden in einem hohen Anteil an Fettsäuren in der Leber produziert und dienen während des Fastens als wichtige Energiequelle für Herz, Gehirn und Skelettmuskulatur. Die Energieerzeugung durch den Ketonstoffwechsel ist weniger sauerstoffintensiv als sowohl der Glukose- als auch der Fettsäurestoffwechsel, und Ketonsubstanzen können daher ein sehr energieeffizientes Substrat sein. Insulinresistente Personen sowie Menschen mit Herzerkrankungen haben aufgrund des insulinresistenten Zustands Schwierigkeiten, Glukose im Herzen zu verwerten, und sind daher auf andere Energiequellen wie freie Fettsäuren und Ketone angewiesen. Da Ketone im Vergleich zu Fettsäuren sauerstoffsparend sind, können Interventionen, die den Ketonkörperspiegel erhöhen, möglicherweise den Sauerstoffbedarf des Herzens bei Patienten mit verengten Koronararterien reduzieren. Dies hat zu einem verstärkten Fokus auf das Potenzial von Ketonkörpern bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten geführt, darunter insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Unsere Gruppe hat gezeigt, dass Ketonkörper trotz maximaler Stimulation mit Insulin und Glukose effizient vom Herzen aufgenommen werden. In der Studie erhöhten gesunde Probanden mit einer kontinuierlichen Ketoninfusion den Spiegel der zirkulierenden Ketonkörper auf etwa 4 Millimolar, was zu einer 50%igen Reduzierung des kardialen Glukoseverbrauchs führte. Da der Verbrauch an freien Fettsäuren im Experiment unverändert und die Gesamtarbeit des Herzens gleich war, wurden somit bis zu 50 % des Energieverbrauchs des Herzens durch Ketonkörper gedeckt. Darüber hinaus führten die hohen Konzentrationen an Ketonkörpern zu einer deutlichen Erhöhung des Blutflusses zum Herzen, was Patienten mit verengten Koronararterien möglicherweise weiter zugute kommen könnte

PET/CT ist ein funktionelles und nicht-invasives bildgebendes Verfahren, das in der onkologischen Staging- und Behandlungsüberwachung gut etabliert ist. Die Technik eignet sich auch zur nicht-invasiven Verfolgung des Schicksals von Metaboliten, da die meisten Substrate oder Metaboliten durch ein geeignetes PET-Isotop markiert werden können. PET hat eine ausreichende räumliche und zeitliche Auflösung, um eine direkte Quantifizierung von z. Aufnahme- und Oxidationsraten und wurde von unserer Abteilung erfolgreich zur Beurteilung der Herzleistung, des Sauerstoffverbrauchs und des Fettsäurestoffwechsels eingesetzt.

Zweck Mit dieser Studie wollen die Forscher den Metabolismus von Ketonkörpern bei gesunden Personen bestimmen und einen neu entwickelten Keton-PET-Tracer namens 3-[11C]-OHB für die Anwendung beim Menschen validieren. Frühere Studien, die von unserer und anderen Gruppen durchgeführt wurden, konnten die Aufnahme von Ketonkörpern in das Herz nur indirekt abschätzen. Mit 3-[11C]-OHB werden die Forscher in der Lage sein, die gewebespezifische Ketonaufnahme sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung direkt zu messen.

Die Forscher werden modernste PET/CT-Tracer-Techniken und etablierte Modelle zur Abschätzung des Ketonstoffwechsels (Kinetik) und der Strahlenbelastung des Tracers anwenden. Die zukünftige Implementierung des 11C-3-OHB-Tracers wird es den Forschern ermöglichen, die Auswirkungen unterschiedlicher Ketonkörperkonzentrationen auf Organfunktionen, nicht zuletzt im Herzen, direkter abzuschätzen.

In dieser Studie planen die Ermittler konkret

• Untersuchung der Bioverteilung und Kinetik des Tracers 3-[11C]-OHB
• Abschätzung der Strahlenexposition von 3-[11C]-OHB durch intravenöse und orale Gabe des Tracers

Methoden:

Sechs gesunde und übergewichtige (BMI: 28–40 kg/m^2) im Alter von 50–70 Jahren werden zwei PET/CT-Scans mit 3-[11C]-OHB unterzogen. Ein Scan wird mit der Injektion von 200 MBq Tracer durchgeführt und der andere wird mit der oralen Einnahme von 100 MBq des Tracers durch die Probanden durchgeführt. Nach Verabreichung des Tracers werden dynamische PET-Scans des gesamten Körpers durchgeführt, um die Bioverteilung und Strahlenbelastung des Tracers zu messen.