Validering av 3-[11C]-OHB

Bakgrunn:

Ketonlegemer består av 3-hydroksybutyrat, acetoacetat og aceton. De produseres i leveren ved høye nivåer av fettsyrer, og fungerer som en viktig energikilde for hjertet, hjernen og skjelettmuskulaturen under faste. Energiproduksjon ved ketonmetabolisme er mindre oksygenintensiv enn både glukose- og fettsyremetabolisme, og ketonstoffer kan derfor være et svært energieffektivt substrat. Insulinresistente individer så vel som personer med hjertesykdom har problemer med å utnytte glukose i hjertet på grunn av den insulinresistente tilstanden og er derfor avhengige av andre energikilder som frie fettsyrer og ketoner. Fordi ketoner er oksygenbesparende sammenlignet med fettsyrer, kan intervensjoner som øker nivået av ketonlegemer potensielt redusere hjertets behov for oksygen hos pasienter med innsnevrede koronararterier. Dette har ført til økt fokus på potensialet til ketonlegemer i behandlingen av en rekke sykdommer, inkludert spesielt hjerte- og karsykdommer.

Vår gruppe har vist at ketonlegemer absorberes effektivt av hjertet til tross for maksimal stimulering med insulin og glukose. I studien økte friske forsøkspersoner nivået av sirkulerende ketonlegemer til omtrent 4 millimolar med en kontinuerlig ketoninfusjon, noe som resulterte i en 50 % reduksjon i hjerteglukoseforbruk. Siden forbruket av frie fettsyrer i forsøket var uendret og hjertets samlede arbeid var det samme, ble dermed opptil 50 % av hjertets energiforbruk dekket av ketonlegemer. I tillegg førte de høye nivåene av ketonlegemer til en markant økning i blodtilførselen til hjertet, noe som potensielt kan være til nytte for pasienter med innsnevrede kranspulsårer.

PET/CT er en funksjonell og ikke-invasiv bildebehandlingsmodalitet som er veletablert innen onkologisk iscenesettelse og behandlingsovervåking. Teknikken er også egnet for å spore skjebnen til metabolitter ikke-invasivt, da de fleste substrater eller metabolitter kan merkes med en passende PET-isotop. PET har tilstrekkelig romlig og tidsmessig oppløsning til å muliggjøre direkte kvantifisering av f.eks. opptak og oksidasjonshastigheter og har blitt brukt med suksess av vår avdeling for å vurdere hjerteeffektivitet, oksygenforbruk og fettsyremetabolisme.

Formål Med denne studien ønsker forskerne å bestemme metabolismen av ketonlegemer hos friske individer og validere en nyutviklet keton-PET-sporer for bruk hos mennesker kalt 3-[11C]-OHB. Tidligere studier utført av våre og andres grupper har kun indirekte kunnet estimere opptaket av ketonlegemer i hjertet. Med 3-[11C]-OHB vil etterforskerne direkte kunne måle vevsspesifikt ketonopptak, både etter intravenøs og oral administrering.

Etterforskerne vil bruke state-of-the-science PET/CT-sporteknikker og veletablerte modeller for å estimere ketonmetabolisme (kinetikk) og strålingseksponeringen av sporstoffet. Implementering av sporstoffet 11C-3-OHB i fremtiden vil gjøre det mulig for etterforskerne å mer direkte estimere virkningen av ulike nivåer av ketonlegemer på organfunksjoner, ikke minst i hjertet.

I denne studien planlegger etterforskerne spesifikt

• For å undersøke biodistribusjonen og kinetikken til sporstoffet 3-[11C]-OHB
• For å estimere strålingseksponeringen av 3-[11C]-OHB ved intravenøs og oral administrering av sporstoffet

Metoder:

Seks friske og overvektige (BMI: 28-40 kg/m^2) i alderen 50-70 år skal gjennomgå to PET/CT-skanninger med 3-[11C]-OHB. En skanning vil bli utført med injeksjon av 200 MBq sporstoff, og den andre vil bli utført med forsøkspersonene oralt inntak av 100 MBq av sporstoffet. Etter administrering av sporstoffet vil det bli utført dynamiske PET-skanninger over hele kroppen for å måle biofordelingen og strålingseksponeringen til sporstoffet.