Intrathecal Double Checkpoint Inhibition (IT-IO)

Inklusionskriterier:

• Nydiagnosticerede bekræftede eller sandsynlige leptomeningeale metastaser i henhold til European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Society for Medical oncology (ESMO) kriterier (Le Rhun et al., 2017).

• Histologisk bekræftet (fra primær tumor eller fra en metastatisk læsion, herunder i hjernen) ikke-småcellet lungecancer uden handlingsbar onkogen drivermutation eller melanom. Programmeret dødsligand 1 (PD-L1) ekspressionsstatus (fra primær tumor eller fra en metastatisk læsion, inklusive hjerne) er valgfri, men bør dokumenteres, hvis tilgængelig

  • Krav til patienter med ikke-småcellet lungecancer: ikke-småcellet lungecancer uden en specificeret målbar onkogen driverændring: sensibiliserende epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mutation (exon 19-del og 21-L858R), anaplastisk lymfomkinase (ALK) ) eller ROS proto-onkogen-1 (ROS1) omlejring.
• Klinisk berettiget til systemisk immunterapi med nivolumab og ipilimumab på tidspunktet for indskrivningen som vurderet af investigator. Hvis den allerede er påbegyndt, skal den systemiske behandling tolereres godt uden fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 3 eller mere toksicitet, og der må ikke være tegn på systemisk progression og ingen indikation for helhjernestrålebehandling. Intratekal immunterapi alene kan være acceptabel for ekstraordinære patienter efter diskussion med koordinatorerne for undersøgelsen. Systemisk immunterapi kan startes senere hos disse patienter baseret på investigators beslutning.
• Patienter, der tidligere er behandlet med systemisk kemoterapi, skal have modtaget den sidste dosis mindst 21 dage før behandlingsstart, patienter, der har modtaget et andet forsøgsmiddel, skal have modtaget den sidste behandling mindst 14 dage før behandlingsstart.
• Alder på 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, kvinde eller mand.
• Karnofsky præstationsstatus på 60 eller mere.
• Forventet levetid >8 uger. Patienter med hurtigt fremadskridende systemisk sygdom er ikke kvalificerede.
• Patienter kan få steroider for at kontrollere symptomer relateret til involvering af centralnervesystemet, men dosis skal være stabil eller faldende og < 4 mg pr. 24 timers dexamethason (eller tilsvarende) i de sidste 7 dage. Patienter bør opleve stabilitet af neurologiske symptomer i mindst 7 dage. Fysiologiske erstatningsdoser af steroider er tilladt.

• Cerebrospinal MR-kriterier (på basislinje-MR, udført inden for 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling)

  • MR kan være normal eller kan vise leptomeningeale metastaser, herunder knuder
  • Ingen tegn på obstruktion af cerebrospinalvæskestrømmen efter investigatorens skøn
  • Sameksisterende asymptomatiske hjernemetastaser

• Kriterier for strålebehandling af centralnervesystemet:

  • Fokal hjernestrålebehandling ved stereotaktisk strålebehandling er tilladt for meningeale knuder > 5 mm diameter eller samtidige hjernemetastaser. De behandlede læsioner kan ikke bruges som mål for evalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen
  • Forudgående fokal strålebehandling af hjernen for metastaser i centralnervesystemet er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 14 dage før tilmelding, men de behandlede læsioner kan ikke bruges som mål for evalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen
  • Planlagt strålebehandling af hele hjernen er ikke tilladt
  • Forudgående strålebehandling af hele hjernen for hjernemetastaser er tilladt, hvis den afsluttes mindst 3 måneder før tilmelding.
  • Planlagt eller forudgående kraniospinal bestråling er ikke tilladt
• Kvinder i den fødedygtige alder, herunder kvinder, der havde deres sidste menstruation inden for de sidste 2 år, skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at forstå kravene til undersøgelsen, give skriftligt informeret samtykke og godkendelse af brug og videregivelse af beskyttede sundhedsoplysninger og acceptere at overholde undersøgelsens begrænsninger og vende tilbage til de påkrævede vurderinger.
• Skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesdeltagelse skal underskrives og dateres af patienten og investigatoren før enhver undersøgelsesrelateret intervention.

Ekskluderingskriterier:

• Leptomeningeale metastaser relateret til primære tumorer andre end ikke-småcellet lungecancer uden drivermutation eller melanom.
• Manglende evne til at gennemgå kraniospinal MR-evaluering.
• Progressive parenkymale hjernemetastaser menes at kræve strålebehandling af hele hjernen.
• Kontraindikation til lumbalpunktur eller implantation af en ventrikulær enhed.
• Forudgående intratekal kemoterapi, intratekal immunterapi eller intratekal målrettet terapi.
• Ventrikulo-peritoneal shunt (undtagen hvis intratekal terapi administreres via en ventrikulær enhed med en ON/OFF-mulighed).
• Tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 4 mg daglig dexamethason-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 7 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser < 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Patienter med en anamnese med pneumonitis eller tidligere ikke-hæmatologisk grad >2 toksicitet under tidligere immunterapibehandling.
• Aktiv infektion (systemisk eller centralnervesystem) inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Kendt positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller aktiv kronisk infektion.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), selvom det er fuldt immunkompetent til antiretroviral behandling på grund af de ukendte virkninger af HIV på immunresponset på kombineret nivolumab plus ipilimumab eller det unikke toksicitetsspektrum af disse lægemidler til patienter med HIV-infektion.
• Anvendelse af vacciner indeholdende levende virus til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 12 uger før undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter og historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
• Samtidig behandling med andre systemiske cancer-afledte farmakoterapier er ikke tilladt. Ingen anden samtidig intratekal behandling er tilladt.
• Enhver anden undersøgelse af anticancerterapi end dem, der er undersøgt i denne undersøgelse.
• Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Intention om at blive gravid i løbet af studiet. Kvinder, der er gravide.
• Kvinder, der ammer, og som ikke accepterer at afbryde amningen før den første undersøgelsesbehandling og i den periode, der er defineret i protokollen.
• Seksuelt aktive mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen.