Intratekal dobbeltsjekkpunkthemming (IT-IO)

Inklusjonskriterier:

• Nydiagnostiserte bekreftede eller sannsynlige leptomeningeale metastaser i henhold til European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Society for Medical oncology (ESMO) kriterier (Le Rhun et al., 2017).

• Histologisk bekreftet (fra primærtumor eller fra en metastatisk lesjon, inkludert i hjernen) ikke-småcellet lungekreft uten handlingsbar onkogen drivermutasjon eller melanom. Programmert dødsligand 1 (PD-L1) ekspresjonsstatus (fra primærtumor eller fra en metastatisk lesjon, inkludert hjerne) er valgfritt, men bør dokumenteres hvis tilgjengelig

  • Krav til pasienter med ikke-småcellet lungekreft: ikke-småcellet lungekreft uten spesifisert målbar onkogen driverendring: sensibiliserende epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) mutasjon (ekson 19-del og 21-L858R), anaplastisk lymfomkinase (ALK) ) eller ROS proto-onkogen-1 (ROS1) omorganisering.
• Klinisk kvalifisert for systemisk immunterapi med nivolumab og ipilimumab ved registreringstidspunktet, vurdert av utrederen. Hvis den allerede er igangsatt, må den systemiske behandlingen tolereres godt, uten felles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 3 eller høyere toksisitet, og det må ikke være tegn på systemisk progresjon og ingen indikasjon for strålebehandling av hele hjernen. Intratekal immunterapi alene kan være akseptabelt for eksepsjonelle pasienter etter diskusjon med koordinatorene for studien. Systemisk immunterapi kan startes senere hos disse pasientene basert på utrederens beslutning.
• Pasienter som tidligere er behandlet med systemisk kjemoterapi må ha fått siste dose minst 21 dager før behandlingsstart, pasienter som har fått et annet undersøkelsesmiddel må ha fått siste behandling minst 14 dager før behandlingsstart.
• Alder på 18 år eller eldre på dagen for undertegning av informert samtykke, kvinne eller mann.
• Karnofsky ytelsesstatus på 60 eller mer.
• Forventet levealder >8 uker. Pasienter med raskt progredierende systemisk sykdom er ikke kvalifisert.
• Pasienter kan få steroider for å kontrollere symptomer relatert til sentralnervesystemets involvering, men dosen må være stabil eller synkende og < 4 mg per 24 timer med deksametason (eller tilsvarende) de siste 7 dagene. Pasienter bør oppleve stabilitet av nevrologiske symptomer i minst 7 dager. Fysiologiske erstatningsdoser av steroider er tillatt.

• Cerebrospinal MR-kriterier (på baseline MR, utført innen 14 dager før studiebehandlingsstart)

  • MR kan være normal eller kan vise leptomeningeale metastaser, inkludert knuter
  • Ingen bevis for obstruksjon av cerebrospinalvæskestrømmen etter etterforskerens skjønn
  • Sameksisterende asymptomatiske hjernemetastaser

• Kriterier for strålebehandling av sentralnervesystemet:

  • Fokal hjernestrålebehandling ved stereotaktisk strålebehandling er tillatt for meningealknuter > 5 mm diameter eller samtidige hjernemetastaser. De behandlede lesjonene kan ikke brukes som mål for evalueringen av studiebehandlingen
  • Tidligere fokal strålebehandling av hjernen for metastaser i sentralnervesystemet er tillatt dersom den er fullført minst 14 dager før registrering, men de behandlede lesjonene kan ikke brukes som mål for evaluering av studiebehandlingen
  • Planlagt strålebehandling av hele hjernen er ikke tillatt
  • Tidligere helhjernestrålebehandling for hjernemetastaser er tillatt dersom den avsluttes minst 3 måneder før registrering.
  • Planlagt eller tidligere kraniospinal bestråling er ikke tillatt
• Kvinner i fertil alder, inkludert kvinner som hadde sin siste menstruasjon de siste 2 årene, må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 24 timer før første dose av studiebehandlingen.
• Evne til å forstå kravene til studien, gi skriftlig informert samtykke og autorisasjon for bruk og avsløring av beskyttet helseinformasjon, og godta å overholde studierestriksjonene og returnere for de nødvendige vurderingene.
• Skriftlig informert samtykke for studiedeltakelse må være signert og datert av pasienten og utrederen før enhver studierelatert intervensjon.

Ekskluderingskriterier:

• Leptomeningeale metastaser relatert til primære svulster andre enn ikke-småcellet lungekreft uten drivermutasjon eller melanom.
• Manglende evne til å gjennomgå kraniospinal MR-evaluering.
• Progressive parenkymale hjernemetastaser antas å kreve strålebehandling av hele hjernen.
• Kontraindikasjon for lumbalpunksjon eller implantasjon av en ventrikulær enhet.
• Tidligere intratekal kjemoterapi, intratekal immunterapi eller intratekal målrettet terapi.
• Ventrikulo-peritoneal shunt (bortsett fra hvis intratekal terapi administreres via en ventrikulær enhet med PÅ/AV-alternativ).
• Tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 4 mg daglig deksametasonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 7 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser < 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Pasienter med en historie med pneumonitt eller tidligere ikke-hematologisk grad >2 toksisitet under tidligere immunterapibehandling.
• Aktiv infeksjon (systemisk eller sentralnervesystem) innen 7 dager før oppstart av studiemedikamentet.
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Kjent positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller aktiv kronisk infeksjon.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), selv om de er fullstendig immunkompetent på antiretroviral terapi på grunn av de ukjente effektene av HIV på immunresponsen til kombinert nivolumab pluss ipilimumab eller det unike toksisitetsspekteret til disse legemidler hos pasienter med HIV-infeksjon.
• Bruk av vaksiner som inneholder levende virus for forebygging av infeksjonssykdommer innen 12 uker før studiemedisin.
• Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter og historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff.
• Samtidig behandling med andre systemiske kreftavledede farmakoterapier er ikke tillatt. Ingen annen samtidig intratekal behandling er tillatt.
• Enhver undersøkelsesbehandling mot kreft andre enn de som er undersøkt i denne studien.
• Vurdering fra utrederen om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
• Intensjon om å bli gravid i løpet av studiet. Kvinner som er gravide.
• Kvinner som ammer og som ikke samtykker i å avbryte ammingen før den første studiebehandlingen og i perioden definert i protokollen.
• Seksuelt aktive menn og kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien.