Inhibition du double point de contrôle intrathécal (IT-IO)

Critère d'intégration:

• Métastases leptoméningées confirmées ou probables nouvellement diagnostiquées selon les critères de l'Association européenne de neuro-oncologie (EANO) - Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) (Le Rhun et al., 2017).

• Cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement (à partir d'une tumeur primaire ou d'une lésion métastatique, y compris dans le cerveau) sans mutation conductrice oncogénique actionnable ou mélanome. Le statut d'expression programmée du ligand de mort 1 (PD-L1) (de la tumeur primaire ou d'une lésion métastatique, y compris le cerveau) est facultatif, mais doit être documenté s'il est disponible

  • Exigences pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules : cancer du poumon non à petites cellules sans altération spécifique du pilote oncogène ciblable : mutation sensibilisante du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (exon 19-del et 21-L858R), kinase du lymphome anaplasique (ALK ) ou réarrangement du proto-oncogène ROS-1 (ROS1).
• Cliniquement éligible à l'immunothérapie systémique avec nivolumab et ipilimumab au moment de l'inscription, à en juger par l'investigateur. S'il est déjà initié, le traitement systémique doit être bien toléré, sans critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 3 ou plus, et il ne doit y avoir aucune preuve de progression systémique et aucune indication de radiothérapie du cerveau entier. L'immunothérapie intrathécale seule peut être acceptable pour des patients exceptionnels après discussion avec les coordinateurs de l'étude. L'immunothérapie systémique peut être démarrée plus tard chez ces patients en fonction de la décision de l'investigateur.
• Les patients précédemment traités par chimiothérapie systémique doivent avoir reçu la dernière dose au moins 21 jours avant le début du traitement, les patients qui ont reçu un autre agent expérimental doivent avoir reçu le dernier traitement au moins 14 jours avant le début du traitement.
• Âge de 18 ans ou plus au jour de la signature du consentement éclairé, femme ou homme.
• Statut de performance de Karnofsky de 60 ou plus.
• Espérance de vie > 8 semaines. Les patients atteints d'une maladie systémique à évolution rapide ne sont pas éligibles.
• Les patients peuvent recevoir des stéroïdes pour contrôler les symptômes liés à l'atteinte du système nerveux central, mais la dose doit être stable ou décroissante et < 4 mg par 24 heures de dexaméthasone (ou équivalent) au cours des 7 derniers jours. Les patients doivent présenter une stabilité des symptômes neurologiques pendant au moins 7 jours. Des doses de remplacement physiologiques de stéroïdes sont autorisées.

• Critères d'IRM cérébro-spinale (sur l'IRM de base, réalisée dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude)

  • L'IRM peut être normale ou peut montrer des métastases leptoméningées, y compris des nodules
  • Aucune preuve d'obstruction du flux de liquide céphalo-rachidien à la discrétion de l'investigateur
  • Métastases cérébrales asymptomatiques coexistantes

• Critères de radiothérapie du système nerveux central :

  • La radiothérapie cérébrale focale par radiothérapie stéréotaxique est autorisée pour les nodules méningés > 5 mm de diamètre ou les métastases cérébrales concomitantes. Les lésions traitées ne peuvent pas être utilisées comme cible pour l'évaluation du traitement de l'étude
  • Une radiothérapie focale cérébrale antérieure pour les métastases du système nerveux central est autorisée si elle est effectuée au moins 14 jours avant l'inscription, mais les lésions traitées ne peuvent pas être utilisées comme cible pour l'évaluation du traitement de l'étude
  • La radiothérapie planifiée du cerveau entier n'est pas autorisée
  • Une radiothérapie antérieure du cerveau entier pour les métastases cérébrales est autorisée si elle est terminée au moins 3 mois avant l'inscription.
  • L'irradiation craniospinale planifiée ou antérieure n'est pas autorisée
• Les femmes en âge de procréer, y compris les femmes qui ont eu leurs dernières règles au cours des 2 dernières années, doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 24 heures précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Capacité à comprendre les exigences de l'étude, à fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation d'utilisation et de divulgation des informations de santé protégées, et à accepter de respecter les restrictions de l'étude et de revenir pour les évaluations requises.
• Le consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude doit être signé et daté par le patient et l'investigateur avant toute intervention liée à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Métastases leptoméningées liées à des tumeurs primitives autres que le cancer bronchique non à petites cellules sans mutation driver ou mélanome.
• Incapacité à subir une évaluation IRM craniospinale.
• On pense que les métastases cérébrales parenchymateuses progressives nécessitent une radiothérapie du cerveau entier.
• Contre-indication à la ponction lombaire ou à l'implantation d'un dispositif ventriculaire.
• Antécédents de chimiothérapie intrathécale, d'immunothérapie intrathécale ou de thérapie intrathécale ciblée.
• Shunt ventriculo-péritonéal (sauf si la thérapie intrathécale est administrée via un dispositif ventriculaire avec une option ON/OFF).
• Condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 4 mg d'équivalents de dexaméthasone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Patients ayant des antécédents de pneumonite ou de toxicité non hématologique de grade > 2 lors d'un précédent traitement par immunothérapie.
• Infection active (système nerveux systémique ou central) dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude.
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Test positif connu pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection chronique aiguë ou active.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) même si totalement immunocompétent sous traitement antirétroviral en raison des effets inconnus du VIH sur la réponse immunitaire à l'association nivolumab plus ipilimumab ou du spectre de toxicité unique de ceux-ci médicaments chez les patients infectés par le VIH.
• Utilisation de vaccins contenant un virus vivant pour la prévention des maladies infectieuses dans les 12 semaines précédant le médicament à l'étude.
• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude et antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à tout anticorps monoclonal.
• Le traitement concomitant avec d'autres pharmacothérapies systémiques dérivées du cancer n'est pas autorisé. Aucune autre thérapie intrathécale concomitante n'est autorisée.
• Toute thérapie anticancéreuse expérimentale autre que celles à l'étude dans cette étude.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Intention de devenir enceinte au cours de l'étude. Les femmes qui sont enceintes.
• Femmes qui allaitent et qui n'acceptent pas d'arrêter l'allaitement avant le premier traitement de l'étude et pendant la période définie dans le protocole.
• Hommes et femmes sexuellement actifs en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude.