Intrathecale dubbele controlepuntinhibitie (IT-IO)

Inclusiecriteria:

• Nieuw gediagnosticeerde bevestigde of waarschijnlijke leptomeningeale metastasen volgens de criteria van de European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Society for Medical oncology (ESMO) (Le Rhun et al., 2017).

• Histologisch bevestigd (van primaire tumor of van een metastatische laesie, inclusief in de hersenen) niet-kleincellige longkanker zonder bruikbare oncogene driver-mutatie of melanoom. Geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1) expressiestatus (van primaire tumor of van een gemetastaseerde laesie, inclusief hersenen) is optioneel, maar moet worden gedocumenteerd indien beschikbaar

  • Vereisten voor patiënten met niet-kleincellige longkanker: niet-kleincellige longkanker zonder een gespecificeerde richtbare oncogene driver-verandering: sensibiliserende mutatie van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) (exon 19-del en 21-L858R), anaplastische lymfoomkinase (ALK ) of ROS proto-oncogen-1 (ROS1) herschikking.
• Klinisch geschikt voor systemische immunotherapie met nivolumab en ipilimumab op het moment van inschrijving, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Indien reeds gestart, moet de systemische behandeling goed worden verdragen, zonder gemeenschappelijke terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE) graad 3 of meer toxiciteit, en er mag geen bewijs zijn van systemische progressie en er mag geen indicatie zijn voor radiotherapie van de gehele hersenen. Intrathecale immunotherapie alleen kan aanvaardbaar zijn voor uitzonderlijke patiënten na overleg met de coördinatoren van de studie. Systemische immunotherapie kan bij deze patiënten later worden gestart op basis van de beslissing van de onderzoeker.
• Patiënten die eerder met systemische chemotherapie zijn behandeld, moeten de laatste dosis ten minste 21 dagen vóór de start van de behandeling hebben gekregen, patiënten die een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen, moeten de laatste behandeling ten minste 14 dagen vóór de start van de behandeling hebben gekregen.
• Leeftijd van 18 jaar of ouder op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming, vrouw of man.
• Karnofsky-prestatiestatus van 60 of meer.
• Levensverwachting >8 weken. Patiënten met snel progressieve systemische ziekte komen niet in aanmerking.
• Patiënten kunnen steroïden krijgen om symptomen die verband houden met de betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel onder controle te houden, maar de dosis moet stabiel zijn of afnemen en < 4 mg per 24 uur dexamethason (of equivalent) in de afgelopen 7 dagen. Patiënten moeten gedurende ten minste 7 dagen stabiliteit van neurologische symptomen ervaren. Fysiologische vervangende doses steroïden zijn toegestaan.

• Cerebrospinale MRI-criteria (op de baseline-MRI, uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

  • MRI kan normaal zijn of kan leptomeningeale metastasen vertonen, inclusief knobbeltjes
  • Geen bewijs van obstructie van de cerebrospinale vloeistofstroom naar het oordeel van de onderzoeker
  • Naast elkaar bestaande asymptomatische hersenmetastasen

• Criteria voor radiotherapie van het centrale zenuwstelsel:

  • Focale hersenbestraling door stereotactische bestraling is toegestaan ​​bij meningeale knobbeltjes > 5 mm diameter of bijkomende hersenmetastasen. De behandelde laesies kunnen niet worden gebruikt als doelwit voor de evaluatie van de onderzoeksbehandeling
  • Voorafgaande hersenfocale radiotherapie voor metastasen van het centrale zenuwstelsel is toegestaan ​​indien voltooid ten minste 14 dagen voorafgaand aan inschrijving, maar de behandelde laesies kunnen niet worden gebruikt als doelwit voor de evaluatie van de onderzoeksbehandeling
  • Geplande radiotherapie van de hele hersenen is niet toegestaan
  • Eerdere hersenbestraling van hersenmetastasen is toegestaan ​​mits minimaal 3 maanden voor inschrijving beëindigd.
  • Geplande of voorafgaande craniospinale bestraling is niet toegestaan
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, inclusief vrouwen die hun laatste menstruatie in de afgelopen 2 jaar hebben gehad, moeten binnen 24 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.
• Mogelijkheid om de vereisten van het onderzoek te begrijpen, schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven voor het gebruik en de openbaarmaking van beschermde gezondheidsinformatie, en ermee in te stemmen zich te houden aan de onderzoeksbeperkingen en terug te keren voor de vereiste beoordelingen.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan de studie moet worden ondertekend en gedateerd door de patiënt en de onderzoeker voorafgaand aan enige studiegerelateerde interventie.

Uitsluitingscriteria:

• Leptomeningeale metastasen gerelateerd aan andere primaire tumoren dan niet-kleincellige longkanker zonder drivermutatie of melanoom.
• Onvermogen om craniospinale MRI-evaluatie te ondergaan.
• Progressieve parenchymale hersenmetastasen waarvan wordt aangenomen dat radiotherapie van de hele hersenen nodig is.
• Contra-indicatie voor lumbaalpunctie of implantatie van een ventriculair apparaat.
• Voorafgaande intrathecale chemotherapie, intrathecale immunotherapie of intrathecale gerichte therapie.
• Ventriculo-peritoneale shunt (behalve als intrathecale therapie wordt toegediend via een ventriculair apparaat met een AAN/UIT-optie).
• Aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 4 mg dagelijkse dexamethason-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses < 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van pneumonitis of eerdere niet-hematologische graad >2 toxiciteit onder eerdere behandeling met immunotherapie.
• Actieve infectie (systemisch of centraal zenuwstelsel) binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Bekende positieve test voor hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of actieve chronische infectie.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), zelfs indien volledig immunocompetent op antiretrovirale therapie vanwege de onbekende effecten van HIV op de immuunrespons op gecombineerd nivolumab plus ipilimumab of het unieke toxiciteitsspectrum hiervan geneesmiddelen bij patiënten met een hiv-infectie.
• Gebruik van vaccins die levend virus bevatten voor de preventie van infectieziekten binnen 12 weken voorafgaand aan het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voorgeschiedenis van allergie voor componenten van het studiegeneesmiddel en voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
• Gelijktijdige behandeling met andere systemische van kanker afgeleide farmacotherapieën is niet toegestaan. Geen enkele andere gelijktijdige intrathecale therapie is toegestaan.
• Elke andere antikankertherapie in onderzoek dan degene die in dit onderzoek worden onderzocht.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Intentie om tijdens de studie zwanger te worden. Vrouwen die zwanger zijn.
• Vrouwen die borstvoeding geven en die er niet mee instemmen om de borstvoeding te staken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling en gedurende de periode die in het protocol is gedefinieerd.
• Seksueel actieve mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die tijdens het onderzoek geen effectieve anticonceptiemethode willen gebruiken.