En undersøgelse til evaluering af MRG003 vs Cetuximab/Methotrexat i behandlingen af ​​patienter med RM-SCCHN

Inklusionskriterier:

- 1. Forstår og giver skriftligt informeret samtykke og er villig til at følge kravene specificeret i protokollen.

2. Alder: ≥18 år og ≤75 år. 3. Forventet levetid: ≥3 måneder. 4. Skal have histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk planocellulært karcinom i hoved og hals (inklusive mundhule, oropharynx, hypopharynx, larynx), som tidligere havde svigtet PD-1 (L1)-hæmmere og platinbaseret behandling (i kombination eller sekventiel). Tidligere behandlinger bør ikke være mere end 2 linjer.

Bemærk: Hvis sygdomsprogression forekom under neoadjuverende/adjuverende behandling eller samtidig strålebehandling eller inden for 6 måneder efter behandlingsophør, antitumorbehandlinger (inklusive platinbaseret kemoterapi, anti-EGFR monoklonalt antistof, PD-1 (L1) hæmmere osv. .) under neoadjuverende/adjuverende behandling eller samtidig strålebehandling tælles som én linje af tidligere behandling. Seponering eller dosisreduktion af ét lægemiddel eller ændring af platin- eller fluorouracil-baserede midler eller PD-1 (L1)-hæmmere uden sygdomsprogression betragtes som samme behandlingslinje.

5. Skal have mindst én målbar læsion pr. RECIST v1.1. Tidligere bestrålet læsion kan ikke betragtes som mål, medmindre der er dokumenteret progression tre måneder efter sidste behandling af strålebehandling.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag 1) uden forringelse inden for 2 uger før tilmelding.

7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som at opfylde alle følgende kriterier og ikke have nogen transfusionsbehandling inden for 3 uger (21 dage) eller vækstfaktorer (G-CSF, EPO osv.) understøtter inden for 2 uger (14 dage) før dosering:

• Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L)

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL (1,5 × 109/L)

• Total trombocyttal (PLT) ≥ 100.000/mcL (100 × 109/L) 8. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som alle følgende:

• Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN;

• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN hvis ingen levermetastaser; ALAT eller ASAT ≤ 3,0×ULN i nærvær af levermetastaser;

• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 1,5×ULN; ≤ 2×ULN i nærvær af levermetastaser;

• Serumalbumin ≥ 30 g/L 9. Koagulation: International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN (medmindre patienten får antikoagulantbehandling, hvis antikoagulantniveau bør ligge inden for terapeutisk rækkevidde). Laboratorieparametrene bør overvåges nøje af investigator, hvis patienten er i antikoaguleringsbehandling.

10. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatinin ≤ 1,5×ULN eller kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 50 ml/min, hvis kreatinin > 1,5×ULN (Kreatininclearance beregnes ved hjælp af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning. Kreatininclearance kan beregnes som Ccr = [(140-alder) × kropsvægt (kg) × (0,85 kun for kvinder)]/(72 × serumkreatinin), hvis der ikke findes lokale retningslinjer (uden væsentlig elektrolyt-ubalance, som ikke er let rettet).

11. Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % målt ved multiple-gated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).

12. En negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (kvinder i den fødedygtige alder). Hvis uringraviditetstest er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, er en bekræftende serumgraviditetstest påkrævet.

13. Patienter, både kvinder og mænd, med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge passende prævention under undersøgelsesbehandlingen og i 180 dage efter den sidste behandling.

1. Kvinder i den fødedygtige alder (som ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale i < 1 år), som er villige til at bruge tilstrækkelig og pålidelig prævention, såsom undgåelse af heteroseksuel aktivitet, sterilisering, orale præventionsmidler, injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger, kondomer osv. undersøgelsen indtil 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

2. Mandlige patienter, der er villige til at bruge latexkondomer under enhver seksuel kontakt med kvinder i den fødedygtige alder under behandlingen indtil 180 dage efter den sidste behandling, selvom vasektomi er blevet udført med succes. Reservation af sædprøve før den første dosis af undersøgelsesbehandling anbefales til fertile mænd til potentiel fremtidig undfangelse.

   Ekskluderingskriterier:

   • 1. Grad ≥2 perifer neuropati pr. CTCAE v5.0. 2. Forventes at kræve kirurgi eller enhver anden form for systemisk eller lokal antitumorterapi under undersøgelsen, inklusive vedligeholdelsesbehandling eller strålebehandling (inklusive palliativ terapi, undtagen palliativ terapi for ikke-mållæsioner) for SCCHN.

     3. Modtog systemisk kemoterapi inden for 3 uger, målrettet småmolekylebehandling inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), biologisk antitumorterapi, makromolekylemålrettet behandling eller immunterapi inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller større operation (undtagen mindre operation inden for 2 uger og fuldt restitueret); strålebehandling (undtagen strålebehandling til CNS, udvaskningsperiode ≥ 28 dage er påkrævet) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

     4. Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Patienter med hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er behandlet og stabile og ikke har følgende:

     • Progressive eller nye neurologiske underskud, kramper, tegn på øget intrakranielt tryk, opkastning eller hovedpine;

     • Bevis for forstørrede hjernemetastaser ved MR mindst 4 uger før den første dosis og kortikosteroider er påkrævet i mindst 14 dage før undersøgelsesmedicinsk behandling.

       5. Resterende toksiciteter (undtagen alopeci, træthed og grad 2 hypothyroidisme) på grund af tidligere antitumorbehandling (inklusive immunterapi, målrettet terapi, kemoterapi eller strålebehandling) eller ≥ grad 1 (CTCAE v5.0) klinisk signifikant laboratorieabnormitet.

       6. Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hjertedysfunktion, inklusive kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) ≥ Grad 2 (CTCAE v5.0 eller New York Heart Association klassifikation), historie med myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, ventrikulær takykardi eller torsades de pointes eller hjerte rytmetab, der kræver behandling inden for 6 måneder før indskrivning, for eksempel QTcF > 450 ms hos mænd, QTcF > 470 ms hos kvinder, ved tilstedeværelse af komplet venstre grenblok eller tredjegrads atrioventrikulær blokering. QTcF = QT/ (RR^0,33).

       7. Lungeemboli eller dyb venetrombose (undtagen trombose forårsaget af infusionsport eller PICC-slange) inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

       8. Kendt anamnese med malignitet (bortset fra patienter med kutant basalcellekarcinom, overfladisk blærecarcinom, kutant pladecellecarcinom, carcinoma in situ eller papillært thyreoideacarcinom, som har gennemgået helbredende kirurgi), medmindre patienten har modtaget potentielt helbredende behandling og ikke har havde sygdomstilbagefald inden for 5 år før studiebehandlingen.

   Bemærk: Kravet om 5-års gentagelsesfri tid gælder ikke for SCCHN-patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse.

   9. Enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (f.eks. systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg), diabetes mellitus (glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 8 %) osv.

   10. Patienter med aktiv blødning, koagulopati i anamnesen eller i behandling med coumarinantikoagulant.

   11. Kendte allergiske reaktioner over for enhver komponent eller hjælpestoffer i MRG003 (citronsyremonohydrat, natriumcitratdihydrat, trehalosedihydrat, natriumchlorid og polysorbat 80) eller kendte allergiske reaktioner over for andre anti-EGFR-midler (inklusive forsøgslægemiddel) eller over for andre monoklonale antistoffer ≥ Grad 3.

   12. Kendt aktiv hepatitis B eller C. Aktiv hepatitis B defineres som kendt positivt HBsAg-resultat og HBV-DNA ≥ 500 IE/ml. Aktiv hepatitis C er defineret som kendt positivt hepatitis C-antistofresultat og kendte kvantitative hepatitis C-virus (HCV) RNA-resultater, der er større end den nedre detektionsgrænse. Tilstedeværelse af andre alvorlige leversygdomme, herunder kroniske autoimmune leversygdomme, primær biliær cirrose eller skleroserende kolangitis, alkoholisk leversygdom eller ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH).

   13. Samtidig, alvorlig, ukontrolleret infektion eller kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) (HIV-antistofpositivt) eller diagnosticering af erhvervet immundefektsyndrom (AIDS); eller ukontrolleret autoimmun sygdom; eller tidligere allogen vævs-/organtransplantation, stamcelle- eller knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation.

   14. Aktiv bakteriel, viral, svampe-, rickettsial eller parasitisk infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling (medmindre behandlet og forsvundet før undersøgelsesbehandling).

   15. Modtog levende virusvacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Sæsoninfluenzavacciner eller godkendte COVID-19-vacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt, hvis de er vaccineret mere end 1 uge før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   16. Anamnese med interstitiel lungebetændelse, svær kronisk obstruktiv lungesygdom med respirationssvigt, svær lungeinsufficiens, symptomatisk bronkospasme mv.

   17. Patienter, der modtager en immunologisk baseret behandling af en eller anden grund, herunder kronisk brug af systemiske steroider svarende til > 10 mg/dag af prednison inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen. Bemærk: Brug af inhalerede eller topiske steroider eller systemiske kortikosteroider svarende til ≤ 10 mg/dag prednison er tilladt, ligesom kortvarig brug af kortikosteroider i doser svarende til > 10 mg/dag prednison (f.eks. præmedicinering før kontrast) .

   18. Ukontrolleret pleura-, abdominal-, bækkenvæske eller perikardiel effusion, der kræver ≥ 1 dræning om måneden.

   19. Enhver patient med en positiv graviditet eller ammer. Kvindelige og mandlige patienter, som ikke forventes at bruge tilstrækkelig prævention under behandlingen og i 180 dage efter den sidste dosis af behandlingen.

   20. Enhver anden sygdom eller klinisk signifikant abnormitet i laboratorieparametre, eller alvorlige medicinske eller psykiatriske sygdomme/tilstande, stofmisbrugsforstyrrelser inklusive alkoholisme, som efter investigatorens vurdering kan kompromittere patientens sikkerhed, undersøgelsens integritet, forstyrre patienten deltagelse i undersøgelsen, eller forvirre eller kompromittere undersøgelsens mål og deres fortolkning.