Um estudo para avaliar MRG003 vs Cetuximabe/Metotrexato no tratamento de pacientes com RM-SCCHN

Critério de inclusão:

- 1. Compreende e fornece consentimento informado por escrito e está disposto a seguir os requisitos especificados no protocolo.

2. Idade: ≥18 anos e ≤75 anos. 3. Expectativa de vida: ≥3 meses. 4. Deve ter carcinoma de células escamosas recorrente ou metastático confirmado histológica ou citologicamente da cabeça e pescoço (incluindo cavidade oral, orofaringe, hipofaringe, laringe) que anteriormente falhou inibidores de PD-1 (L1) e terapia à base de platina (em combinação ou sequencial). As terapias anteriores não devem ter mais de 2 linhas.

Nota: Se a progressão da doença ocorreu durante o tratamento neoadjuvante/adjuvante ou radioterapia concomitante, ou dentro de 6 meses após a descontinuação do tratamento, as terapias antitumorais (incluindo quimioterapia à base de platina, anticorpo monoclonal anti-EGFR, inibidores de PD-1 (L1), etc. .) durante o tratamento neoadjuvante/adjuvante ou radioterapia concomitante é contado como uma linha de tratamento anterior. A descontinuação ou redução da dose de um medicamento, ou mudança de agentes à base de platina ou fluorouracil ou inibidores de PD-1 (L1) sem progressão da doença é considerada como a mesma linha de tratamento.

5. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável por RECIST v1.1. A lesão previamente irradiada não pode ser considerada como alvo, a menos que haja progressão documentada três meses após o último tratamento de radioterapia.

6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Apêndice 1) sem deterioração dentro de 2 semanas antes da inscrição.

7. Função adequada da medula óssea, definida como preenchendo todos os critérios a seguir e sem terapia de transfusão dentro de 3 semanas (21 dias) ou suporte de fatores de crescimento (G-CSF, EPO, etc.) dentro de 2 semanas (14 dias) antes de dosagem:

• Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L)

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL (1,5 × 109/L)

• Contagem total de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mcL (100 × 109/L) 8. Função hepática adequada, definida como todas as seguintes:

• Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×LSN;

• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×LSN se não houver metástase hepática; ALT ou AST ≤ 3,0×LSN na presença de metástase hepática;

• Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 1,5×ULN; ≤ 2×LSN na presença de metástase hepática;

• Albumina sérica ≥ 30 g/L 9. Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante cujo nível de anticoagulante deva estar dentro dos limites faixa terapêutica). Os parâmetros laboratoriais devem ser monitorados de perto pelo investigador se o paciente estiver em terapia de anticoagulação.

10. Função renal adequada, definida como Creatinina ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min se Creatinina > 1,5 × LSN (a depuração de creatinina é calculada usando a equação modificada de Cockcroft-Gault. A depuração de creatinina pode ser calculada como Ccr = [(idade de 140 anos) × peso corporal (kg) × (0,85 apenas para mulheres)]/(72 × creatinina sérica) se não houver diretrizes locais disponíveis (sem desequilíbrio eletrolítico significativo que não seja facilmente corrigido).

11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal ≥ 50% medida por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).

12. Um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (mulheres com potencial para engravidar). Se o teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste confirmatório de gravidez no soro.

13. Os pacientes, tanto do sexo feminino quanto do masculino, com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento do estudo e por 180 dias após o último tratamento.

1. Mulheres com potencial para engravidar (que não são cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas há < 1 ano) que desejam usar contracepção adequada e confiável, como evitar atividade heterossexual, esterilização, contraceptivos orais, contraceptivos injetáveis, dispositivos intrauterinos, preservativos, etc., durante o estudo até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo.

2. Pacientes do sexo masculino que desejam usar preservativos de látex durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial para engravidar durante o tratamento até 180 dias após o último tratamento, mesmo que a vasectomia tenha sido realizada com sucesso. A reserva da amostra de sêmen antes da primeira dose do tratamento do estudo é recomendada para homens férteis para possível concepção futura.

   Critério de exclusão:

   • 1. Neuropatia periférica de grau ≥2 por CTCAE v5.0. 2. Espera-se que necessite de cirurgia ou qualquer outra forma de terapia antitumoral sistêmica ou local durante o estudo, incluindo terapia de manutenção ou radioterapia (incluindo terapia paliativa, exceto para terapia paliativa para lesões não-alvo) para SCCHN.

     3. Recebeu quimioterapia sistêmica em 3 semanas, terapia direcionada a moléculas pequenas em 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo), terapia antitumoral biológica, terapia direcionada a macromoléculas ou imunoterapia em 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou cirurgia de grande porte (exceto cirurgia de pequeno porte dentro de 2 semanas e totalmente recuperado); radioterapia (exceto radioterapia para SNC, período de wash-out ≥ 28 dias é necessário) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

     4. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Podem participar pacientes com metástases cerebrais, desde que tratados e estáveis, e que não apresentem:

     • Déficits neurológicos progressivos ou novos, convulsões, evidência de aumento da pressão intracraniana, vômito ou dor de cabeça;

     • Evidência de metástases cerebrais crescentes por ressonância magnética pelo menos 4 semanas antes da primeira dose e corticosteróides é necessária por pelo menos 14 dias antes do tratamento medicamentoso do estudo.

       5. Toxicidades residuais (exceto alopecia, fadiga e hipotireoidismo de Grau 2) devido a terapia antitumoral anterior (incluindo imunoterapia, terapia direcionada, quimioterapia ou radioterapia) ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa ≥ Grau 1 (CTCAE v5.0).

       6. Disfunção cardíaca não controlada ou mal controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ≥ Grau 2 (CTCAE v5.0 ou classificação da New York Heart Association), história de infarto do miocárdio, angina pectoris instável, taquicardia ventricular ou torsades de pointes, ou insuficiência cardíaca perda de ritmo que requer tratamento dentro de 6 meses antes da inscrição, por exemplo, QTcF > 450 ms em homens, QTcF > 470 ms em mulheres, na presença de bloqueio completo do ramo esquerdo ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau. QTcF = QT/ (RR^0,33).

       7. Embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (exceto para trombose causada por porta de infusão ou linha PICC) dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.

       8. História conhecida de malignidade (exceto para pacientes com carcinoma basocelular cutâneo, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma escamoso cutâneo, carcinoma in situ ou carcinoma papilar da tireoide que foram submetidos a cirurgia curativa), a menos que o paciente tenha recebido terapia potencialmente curativa e não tenha tiveram recorrência da doença dentro de 5 anos antes do tratamento do estudo.

   Nota: O requisito de tempo livre de recorrência de 5 anos não se aplica a pacientes SCCHN incluídos neste estudo.

   9. Qualquer doença sistêmica grave ou não controlada, incluindo hipertensão não controlada ou mal controlada (por exemplo, pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg), diabetes mellitus (hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8%), etc.

   10. Pacientes com sangramento ativo, história de coagulopatia ou recebendo terapia com anticoagulante cumarínico.

   11. Reações alérgicas conhecidas a qualquer componente ou excipientes de MRG003 (ácido cítrico monohidratado, citrato de sódio dihidratado, trealose dihidratada, cloreto de sódio e polissorbato 80) ou reações alérgicas conhecidas a outros agentes anti-EGFR (incluindo medicamento experimental) ou a outros agentes monoclonais anticorpos ≥ Grau 3.

   12. Hepatite B ou C ativa conhecida. Hepatite B ativa é definida como resultado positivo conhecido de HBsAg e HBV DNA ≥ 500 UI/mL. Hepatite C ativa é definida como resultado positivo conhecido de anticorpo para hepatite C e resultados quantitativos conhecidos de RNA do vírus da hepatite C (HCV) superiores ao limite inferior de detecção. Presença de outras doenças hepáticas graves, incluindo doenças hepáticas autoimunes crônicas, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante, doença hepática alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

   13. Infecção concomitante, grave, não controlada ou infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo HIV positivo), ou diagnóstico de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS); ou doença autoimune descontrolada; ou transplante de tecido/órgão alogênico anterior, transplante de células-tronco ou medula óssea ou transplante de órgão sólido anterior.

   14. Infecção bacteriana, viral, fúngica, rickettsial ou parasitária ativa requerendo terapia anti-infecção sistêmica (a menos que tratada e resolvida antes do tratamento do estudo).

   15. Recebeu vacinas de vírus vivos dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Vacinas contra influenza sazonal ou vacinas COVID-19 aprovadas que não contenham vírus vivos são permitidas se vacinadas mais de 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   16. História de pneumonia intersticial, doença pulmonar obstrutiva crônica grave com insuficiência respiratória, insuficiência pulmonar grave, broncoespasmo sintomático, etc.

   17. Pacientes que estão recebendo um tratamento de base imunológica por qualquer motivo, incluindo uso crônico de esteróides sistêmicos equivalentes a > 10 mg/dia de prednisona dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou a qualquer momento durante o estudo. Nota: O uso de esteroides tópicos ou inalatórios ou corticosteroides sistêmicos equivalentes a ≤ 10 mg/dia de prednisona é permitido, assim como o uso de curto prazo de corticosteroides em doses equivalentes a > 10 mg/dia de prednisona (por exemplo, pré-medicação antes do contraste) .

   18. Derrame pleural, abdominal, pélvico ou derrame pericárdico descontrolado que requer ≥ 1 drenagem por mês.

   19. Qualquer paciente com gravidez positiva ou que esteja amamentando. Pacientes do sexo feminino e masculino que não devem usar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento e por 180 dias após a última dose do tratamento.

   20. Qualquer outra doença ou anormalidade clinicamente significativa nos parâmetros laboratoriais, ou doenças/condições médicas ou psiquiátricas graves, transtorno de abuso de substâncias, incluindo alcoolismo, que, no julgamento do investigador, possa comprometer a segurança do paciente, integridade do estudo, interferir com o paciente participação no estudo, ou confundir ou comprometer os objetivos do estudo e sua interpretabilidade.