Een studie om MRG003 versus Cetuximab/Methotrexaat te evalueren bij de behandeling van patiënten met RM-SCCHN

Inclusiecriteria:

- 1. Begrijpt en geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming en is bereid om de vereisten gespecificeerd in het protocol te volgen.

2. Leeftijd: ≥18 jaar en ≤75 jaar. 3. Levensverwachting: ≥3 maanden. 4. Moet histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek hebben (inclusief mondholte, orofarynx, hypofarynx, larynx) waarbij eerder PD-1 (L1)-remmers en op platina gebaseerde therapie (in combinatie of opeenvolgend). Voorafgaande therapieën mogen niet meer dan 2 regels zijn.

Opmerking: als ziekteprogressie optrad tijdens neoadjuvante/adjuvante behandeling of gelijktijdige radiotherapie, of binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling, de antitumortherapieën (waaronder op platina gebaseerde chemotherapie, anti-EGFR monoklonaal antilichaam, PD-1 (L1)-remmers, enz. .) tijdens neoadjuvante/adjuvante behandeling of gelijktijdige radiotherapie wordt geteld als één eerdere behandelingslijn. Stopzetting of dosisverlaging van één geneesmiddel, of verandering van platina- of fluorouracil-gebaseerde middelen of PD-1 (L1)-remmers zonder ziekteprogressie wordt beschouwd als dezelfde behandelingslijn.

5. Moet ten minste één meetbare laesie hebben per RECIST v1.1. Een eerder bestraalde laesie kan niet als doelwit worden beschouwd tenzij er gedocumenteerde progressie is drie maanden na de laatste radiotherapiebehandeling.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (bijlage 1) zonder verslechtering binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.

7. Adequate beenmergfunctie, gedefinieerd als voldoen aan alle volgende criteria en geen transfusietherapie binnen 3 weken (21 dagen) of groeifactoren (G-CSF, EPO, etc.) ondersteuning binnen 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan dosering:

• Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl (90 g/l)

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcl (1,5 × 109/l)

• Totaal aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100.000/mcl (100 × 109/l) 8. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als alle volgende:

• Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×ULN;

• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5×ULN als er geen levermetastasen zijn; ALAT of ASAT ≤ 3,0×ULN in aanwezigheid van levermetastasen;

• Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 1,5×ULN; ≤ 2×ULN in aanwezigheid van levermetastasen;

• Serumalbumine ≥ 30 g/L 9. Coagulatie: International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN (tenzij de patiënt een anticoagulantiatherapie krijgt waarvan het anticoagulansniveau binnen de therapeutisch bereik). De laboratoriumparameters moeten nauwlettend worden gecontroleerd door de onderzoeker als de patiënt antistollingstherapie krijgt.

10. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als creatinine ≤ 1,5×ULN of creatinineklaring (Ccr) ≥ 50 ml/min als creatinine > 1,5×ULN (creatinineklaring wordt berekend met behulp van de aangepaste Cockcroft-Gault-vergelijking. De creatinineklaring kan worden berekend als Ccr = [(140-leeftijd) × lichaamsgewicht (kg) × (0,85 alleen voor vrouwen)]/(72 × serumcreatinine) als er geen lokale richtlijnen beschikbaar zijn (zonder significante verstoring van de elektrolytenbalans die niet gemakkelijk gecorrigeerd).

11. Baseline linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% gemeten door multiple-gated acquisitie (MUGA) of echocardiogram (ECHO).

12. Een negatieve zwangerschapstest in serum of urine binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (vrouwen die zwanger kunnen worden). Als de urinezwangerschapstest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een bevestigende serumzwangerschapstest vereist.

13. Patiënten, zowel vrouwen als mannen, die zich kunnen voortplanten, moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie tijdens de studiebehandeling en gedurende 180 dagen na de laatste behandeling.

1. Vrouwen die zwanger kunnen worden (die niet chirurgisch steriel zijn of minder dan 1 jaar postmenopauzaal zijn) die bereid zijn adequate en betrouwbare anticonceptie te gebruiken, zoals het vermijden van heteroseksuele activiteit, sterilisatie, orale anticonceptiva, injecteerbare anticonceptiva, intra-uteriene apparaten, condooms, enz., tijdens het onderzoek tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

2. Mannelijke patiënten die bereid zijn latexcondooms te gebruiken tijdens elk seksueel contact met vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling tot 180 dagen na de laatste behandeling, zelfs als de vasectomie met succes is uitgevoerd. Reserveren van spermaspecimen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling wordt aanbevolen voor vruchtbare mannetjes voor mogelijke toekomstige conceptie.

   Uitsluitingscriteria:

   • 1. Graad ≥2 perifere neuropathie volgens CTCAE v5.0. 2. Naar verwachting zal tijdens het onderzoek een operatie of een andere vorm van systemische of lokale antitumortherapie nodig zijn, inclusief onderhoudstherapie of radiotherapie (inclusief palliatieve therapie, behalve palliatieve therapie voor non-target laesies) voor SCCHN.

     3. Systemische chemotherapie ontvangen binnen 3 weken, op kleine moleculen gerichte therapie binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is), biologische antitumortherapie, op macromoleculen gerichte therapie of immunotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of grote operatie (behalve kleine operatie binnen 2 weken en volledig hersteld); radiotherapie (behalve radiotherapie voor CZS, wash-outperiode ≥ 28 dagen is vereist) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

     4. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met hersenmetastasen mogen deelnemen mits ze behandeld en stabiel zijn, en niet het volgende hebben:

     • Progressieve of nieuwe neurologische gebreken, toevallen, tekenen van verhoogde intracraniale druk, braken of hoofdpijn;

     • Bewijs van vergrote hersenmetastasen door MRI ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis en corticosteroïden is vereist gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.

       5. Residuele toxiciteiten (behalve alopecia, vermoeidheid en graad 2 hypothyreoïdie) als gevolg van eerdere antitumortherapie (inclusief immunotherapie, gerichte therapie, chemotherapie of radiotherapie) of ≥ graad 1 (CTCAE v5.0) klinisch significante laboratoriumafwijking.

       6. Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde cardiale disfunctie, waaronder congestief hartfalen (CHF) ≥ Graad 2 (CTCAE v5.0 of New York Heart Association-classificatie), voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina pectoris, ventriculaire tachycardie of torsades de pointes, of ritmeverlies dat behandeling vereist binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, bijvoorbeeld QTcF > 450 ms bij mannen, QTcF > 470 ms bij vrouwen, in aanwezigheid van een volledig linkerbundeltakblok of derdegraads atrioventriculair blok. QTcF = QT/ (RR^0,33).

       7. Longembolie of diepe veneuze trombose (behalve trombose veroorzaakt door infuuspoort of PICC-lijn) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

       8. Bekende voorgeschiedenis van maligniteit (behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom, oppervlakkig blaascarcinoom, cutaan plaveiselcelcarcinoom, carcinoom in situ of papillair schildkliercarcinoom die een curatieve operatie hebben ondergaan), tenzij de patiënt potentieel curatieve therapie heeft ondergaan en geen had een recidief van de ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan de studiebehandeling.

   Opmerking: de eis van 5 jaar recidiefvrije tijd is niet van toepassing op SCCHN-patiënten die in dit onderzoek zijn opgenomen.

   9. Elke ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, inclusief ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (bijv. systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg), diabetes mellitus (geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 8%), enz.

   10. Patiënten met een actieve bloeding, een voorgeschiedenis van coagulopathie of die behandeld worden met coumarine-anticoagulantia.

   11. Bekende allergische reacties op een van de bestanddelen of hulpstoffen van MRG003 (citroenzuurmonohydraat, natriumcitraatdihydraat, trehalosedihydraat, natriumchloride en polysorbaat 80) of bekende allergische reacties op andere anti-EGFR-middelen (inclusief onderzoeksgeneesmiddel) of op andere monoklonale antistoffen ≥ Graad 3.

   12. Bekende actieve hepatitis B of C. Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als een bekend positief HBsAg-resultaat en HBV DNA ≥ 500 IE/ml. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd als een bekend positief hepatitis C-antilichaamresultaat en bekende kwantitatieve hepatitis C-virus (HCV) RNA-resultaten die groter zijn dan de ondergrens van detectie. Aanwezigheid van andere ernstige leveraandoeningen, waaronder chronische auto-immuun leveraandoeningen, primaire biliaire cirrose of scleroserende cholangitis, alcoholische leverziekte of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH).

   13. Gelijktijdige, ernstige, ongecontroleerde infectie of bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-antilichaampositief), of diagnose van verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids); of ongecontroleerde auto-immuunziekte; of eerdere allogene weefsel-/orgaantransplantatie, stamcel- of beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie.

   14. Actieve bacteriële, virale, fungale, rickettsiale of parasitaire infectie waarvoor systemische anti-infectietherapie nodig is (tenzij behandeld en opgelost voorafgaand aan de studiebehandeling).

   15. Vaccins met levend virus ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Seizoensgriepvaccins of goedgekeurde COVID-19-vaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan ​​als ze meer dan 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden gevaccineerd.

   16. Geschiedenis van interstitiële pneumonie, ernstige chronische obstructieve longziekte met respiratoire insufficiëntie, ernstige longinsufficiëntie, symptomatische bronchospasmen, enz.

   17. Patiënten die om welke reden dan ook een immunologische behandeling ondergaan, inclusief chronisch gebruik van systemische steroïden equivalent aan > 10 mg/dag prednison binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling of op enig moment tijdens de studie. Opmerking: Het gebruik van inhalatie- of topische steroïden of systemische corticosteroïden equivalent aan ≤ 10 mg/dag prednison is toegestaan, evenals kortdurend gebruik van corticosteroïden in doses equivalent aan > 10 mg/dag prednison (bijv. premedicatie voorafgaand aan contrastmiddel). .

   18. Ongecontroleerde pleurale, abdominale, bekkeneffusie of pericardiale effusie die ≥ 1 drainage per maand vereist.

   19. Elke patiënt met een positieve zwangerschap of borstvoeding geeft. Vrouwelijke en mannelijke patiënten die naar verwachting geen adequate anticonceptie zullen gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de behandeling.

   20. Elke andere ziekte of klinisch significante afwijking in laboratoriumparameters, of ernstige medische of psychiatrische ziekten/aandoeningen, middelenmisbruik, waaronder alcoholisme, die naar het oordeel van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt en de integriteit van het onderzoek in gevaar kunnen brengen, de patiënt kunnen hinderen deelname aan het onderzoek, of de onderzoeksdoelstellingen en hun interpreteerbaarheid verwarren of compromitteren.