En studie för att utvärdera MRG003 vs Cetuximab/metotrexat vid behandling av patienter med RM-SCCHN

Inklusionskriterier:

- 1. Förstår och ger skriftligt informerat samtycke och är villig att följa de krav som anges i protokollet.

2. Ålder: ≥18 år och ≤75 år. 3. Förväntad livslängd: ≥3 månader. 4. Måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals (inklusive munhåla, orofarynx, hypofarynx, struphuvud) som tidigare misslyckats med PD-1 (L1)-hämmare och platinabaserad behandling (i kombination eller sekventiell). Tidigare behandlingar bör inte vara fler än 2 rader.

Obs: Om sjukdomsprogression inträffade under neoadjuvant/adjuvant behandling eller samtidig strålbehandling, eller inom 6 månader efter avslutad behandling, kan antitumörterapierna (inklusive platinabaserad kemoterapi, anti-EGFR monoklonal antikropp, PD-1 (L1)-hämmare, etc. .) under neoadjuvant/adjuvant behandling eller samtidig strålbehandling räknas som en rad tidigare behandling. Utsättning eller dosreduktion av ett läkemedel, eller byte av platina- eller fluorouracilbaserade medel eller PD-1 (L1)-hämmare utan sjukdomsprogression anses vara samma behandlingslinje.

5. Måste ha minst en mätbar lesion per RECIST v1.1. Tidigare bestrålad lesion kan inte betraktas som mål om det inte finns dokumenterad progression tre månader efter den sista strålbehandlingen.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 (bilaga 1) utan försämring inom 2 veckor före registreringen.

7. Tillräcklig benmärgsfunktion, definierad som att uppfylla alla följande kriterier och inte ha någon transfusionsbehandling inom 3 veckor (21 dagar) eller tillväxtfaktorer (G-CSF, EPO, etc.) stöd inom 2 veckor (14 dagar) före dosering:

• Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L)

• Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 500/mcL (1,5 × 109/L)

• Totalt antal trombocyter (PLT) ≥ 100 000/mcL (100 × 109/L) 8. Adekvat leverfunktion, definierad som allt av följande:

• Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN;

• Aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5×ULN om ingen levermetastaser saknas; ALAT eller ASAT ≤ 3,0×ULN i närvaro av levermetastaser;

• Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 1,5×ULN; ≤ 2×ULN i närvaro av levermetastaser;

• Serumalbumin ≥ 30 g/L 9. Koagulation: International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT), aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN (såvida inte patienten får antikoagulantbehandling vars antikoagulantnivå bör ligga inom terapeutiskt område). Laboratorieparametrarna bör övervakas noggrant av utredaren om patienten är på antikoaguleringsbehandling.

10. Adekvat njurfunktion, definierad som kreatinin ≤ 1,5×ULN eller kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 50 mL/min om kreatinin > 1,5×ULN (Kreatininclearance beräknas med den modifierade Cockcroft-Gault-ekvationen. Kreatininclearance kan beräknas som Ccr = [(140-ålder) × kroppsvikt (kg) × (0,85 endast för kvinnor)]/(72 × serumkreatinin) om inga lokala riktlinjer finns tillgängliga (utan betydande elektrolytobalans som inte är lätt rättad).

11. Baseline Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) ≥ 50 % mätt med multiple-gated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO).

12. Ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen (kvinnor i fertil ålder). Om uringraviditetstestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, krävs ett bekräftande serumgraviditetstest.

13. Patienter, både kvinnor och män, med reproduktionspotential måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under studiebehandlingen och i 180 dagar efter den sista behandlingen.

1. Kvinnor i fertil ålder (som inte är kirurgiskt sterila eller postmenopausala på < 1 år) som är villiga att använda adekvat och tillförlitligt preventivmedel såsom undvikande av heterosexuell aktivitet, sterilisering, orala preventivmedel, injicerbara preventivmedel, intrauterina anordningar, kondomer, etc., under studien fram till 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

2. Manliga patienter som är villiga att använda latexkondomer under all sexuell kontakt med kvinnor i fertil ålder under behandlingen fram till 180 dagar efter den sista behandlingen, även om vasektomi har genomförts framgångsrikt. Reservation av spermaprov före den första dosen av studiebehandlingen rekommenderas för fertila män för potentiell framtida befruktning.

   Exklusions kriterier:

   • 1. Grad ≥2 perifer neuropati per CTCAE v5.0. 2. Förväntas kräva kirurgi eller någon annan form av systemisk eller lokal antitumörterapi under studien, inklusive underhållsbehandling eller strålbehandling (inklusive palliativ terapi, förutom palliativ terapi för icke-målskador) för SCCHN.

     3. Fick systemisk kemoterapi inom 3 veckor, småmolekylär riktad terapi inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre), biologisk antitumörterapi, makromolekylinriktad terapi eller immunterapi inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, eller större operation (förutom mindre operation inom 2 veckor och helt återställd); strålbehandling (förutom strålbehandling för CNS, uttvättningsperiod ≥ 28 dagar krävs) inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

     4. Kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är behandlade och stabila och inte har följande:

     • Progressiva eller nya neurologiska underskott, kramper, tecken på ökat intrakraniellt tryck, kräkningar eller huvudvärk;

     • Bevis på förstorande hjärnmetastaser genom MRT minst 4 veckor före den första dosen och kortikosteroider krävs i minst 14 dagar före studieläkemedelsbehandling.

       5. Återstående toxicitet (förutom alopeci, trötthet och grad 2 hypotyreos) på grund av tidigare antitumörbehandling (inklusive immunterapi, riktad terapi, kemoterapi eller strålbehandling) eller ≥ Grad 1 (CTCAE v5.0) kliniskt signifikant laboratorieavvikelse.

       6. Okontrollerad eller dåligt kontrollerad hjärtdysfunktion, inklusive kongestiv hjärtsvikt (CHF) ≥ Grad 2 (CTCAE v5.0 eller New York Heart Association klassificering), historia av hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, ventrikulär takykardi eller torsades de pointes, eller hjärtinfarkt rytmförlust som kräver behandling inom 6 månader före inskrivning, till exempel QTcF > 450 ms hos män, QTcF > 470 ms hos kvinnor, i närvaro av komplett vänster grenblock eller tredje gradens atrioventrikulärt block. QTcF = QT/ (RR^0,33).

       7. Lungemboli eller djup ventrombos (förutom trombos orsakad av infusionsport eller PICC-ledning) inom 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet.

       8. Känd historia av malignitet (förutom för patienter med kutant basalcellscancer, ytlig blåscancer, kutant skivepitelcancer, carcinom in situ eller papillärt sköldkörtelkarcinom som har genomgått botande kirurgi) såvida inte patienten har fått potentiellt botande terapi och inte har hade återfall i sjukdomen inom 5 år före studiebehandlingen.

   Obs: Kravet på 5 års återfallsfri tid gäller inte för SCCHN-patienter som ingår i denna studie.

   9. All allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, inklusive okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni (t.ex. systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg), diabetes mellitus (glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 8 %), etc.

   10. Patienter med aktiv blödning, koagulopati i anamnesen eller som får kumarinantikoagulantbehandling.

   11. Kända allergiska reaktioner mot någon komponent eller hjälpämnen i MRG003 (citronsyramonohydrat, natriumcitratdihydrat, trehalosdihydrat, natriumklorid och polysorbat 80) eller kända allergiska reaktioner mot andra anti-EGFR-medel (inklusive prövningsläkemedel) eller mot andra monoklonala antikroppar ≥ Grad 3.

   12. Känd aktiv hepatit B eller C. Aktiv hepatit B definieras som känt positivt HBsAg-resultat och HBV-DNA ≥ 500 IE/ml. Aktiv hepatit C definieras som kända positiva hepatit C-antikroppsresultat och kända kvantitativa hepatit C-virus (HCV) RNA-resultat som är större än den nedre detektionsgränsen. Förekomst av andra allvarliga leversjukdomar, inklusive kroniska autoimmuna leversjukdomar, primär biliär cirros eller skleroserande kolangit, alkoholisk leversjukdom eller icke-alkoholisk steatohepatit (NASH).

   13. Samtidig, allvarlig, okontrollerad infektion eller känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) (positiv med HIV-antikroppar), eller diagnos av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS); eller okontrollerad autoimmun sjukdom; eller tidigare allogen vävnad/organtransplantation, stamcells- eller benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.

   14. Aktiv bakteriell, viral, svamp-, rickettsial eller parasitisk infektion som kräver systemisk antiinfektionsterapi (såvida den inte behandlats och lösts före studiebehandling).

   15. Fick levande virusvaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Säsongsinfluensavaccin eller godkända covid-19-vacciner som inte innehåller levande virus är tillåtna om de vaccineras mer än 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen.

   16. Interstitiell lunginflammation i anamnesen, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom med andningssvikt, svår lunginsufficiens, symptomatisk bronkospasm, etc.

   17. Patienter som av någon anledning får en immunologiskt baserad behandling, inklusive kronisk användning av systemiska steroider motsvarande > 10 mg/dag prednison inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen eller när som helst under studien. Obs: Användning av inhalerade eller topikala steroider eller systemiska kortikosteroider motsvarande ≤ 10 mg/dag prednison är tillåten, liksom korttidsanvändning av kortikosteroider i doser motsvarande > 10 mg/dag prednison (t.ex. premedicinering före kontrast) .

   18. Okontrollerad pleura-, buk-, bäckenutgjutning eller perikardiell utgjutning som kräver ≥ 1 dränering per månad.

   19. Alla patienter med positiv graviditet eller ammar. Kvinnliga och manliga patienter som inte förväntas använda adekvat preventivmedel under behandlingen och i 180 dagar efter den sista behandlingen.

   20. Alla andra sjukdomar eller kliniskt signifikanta abnormiteter i laboratorieparametrar, eller allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar/tillstånd, missbruksstörningar inklusive alkoholism, som enligt utredarens bedömning kan äventyra patientens säkerhet, studiens integritet, störa patienten deltagande i studien, eller förvirra eller äventyra studiemålen och deras tolkningsbarhet.