Klinisk forsøg for at evaluere virkningerne af letermovirprofylakse på T-celle immunaktivering hos deltagere med behandlet HIV-1 infektion (PROACTIV)
Pilot, randomiseret, åbent, ikke-aktiv sammenlignende kontrolleret klinisk forsøg til evaluering af virkningerne af letermovirprofylakse på T-celle immunaktivering hos deltagere med behandlet HIV-1 infektion
Mennesker, der lever med HIV (PLWH), selv med en uopdagelig viral belastning (VL) på antiretroviral behandling (ART), udvikler sundhedstilstande, såsom hjertesygdomme, diabetes, forskellige kræftformer og tilstande, der kan påvirke hjernen, mere almindeligt end almindelig befolkning.
Disse tilstande opstår tidligere i PLWH sammenlignet med HIV-negative individer med lignende livsstil. Igangværende betændelse i kroppen på trods af antiretroviral terapi menes at bidrage til udviklingen af disse tilstande, der kan påvirke sund aldring hos PLWH.
Cytomegalovirus (CMV) er en meget almindelig infektion i PLWH og er en vigtig drivkraft for betændelse i kroppen, der kan påvirke funktionen af immunforsvarscellerne i kroppen (forsvarssystemet), hvilket forårsager uønsket aktivering og beskadigelse af tarmen, hvilket gør den mere utæt . Et lægemiddel med potent aktivitet mod CMV kaldet valganciclovir har tidligere vist sig at reducere denne potentielt skadelige inflammation i kroppen.
I denne undersøgelse ønsker efterforskerne at undersøge, om et nyt lægemiddel kaldet Letermovir, i kombination med HIV-behandling, vil forhindre CMV i at replikere (formere sig), og derved reducere inflammation i kroppen. Letermovir har modtaget godkendelse til at forhindre CMV i at formere sig hos patienter, der får knoglemarvstransplantationer. Det har vist sig at have en mere gunstig bivirkningsprofil sammenlignet med andre tilgængelige lægemidler og forventes at interagere lidt med anti-HIV-lægemidler.
Formålet med denne undersøgelse er at finde ud af, om letermovir er sikker og effektiv til at reducere CMV-relateret immunaktivering og inflammation PLWH. Disse resultater vil blive brugt til at hjælpe os med at designe større undersøgelser for at identificere personer, der ville have mest gavn af denne behandling for at forhindre udviklingen af sundhedsmæssige forhold, der kan påvirke deres livskvalitet.
Studieoversigt
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Katie Spears
- Telefonnummer: +44 020 7472 6232
- E-mail: k.spears@nhs.net
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Dimitra Peppa
- E-mail: d.peppa@ucl.ac.uk
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Er HIV-1 antistof positivt med et plasma HIV-1 RNA ≤50 kopier/ml i mere end 12 måneder
- ≥50 år af ethvert køn
- Kvinder i den fødedygtige alder, som accepterer at undgå graviditet under forsøgets varighed og følger præventionsmetoder som beskrevet i afsnit 7.1
- Har et nadir CD4 på ≤200 celler/mm3 før screening
- Har været i antiretroviral behandling i ≥ 6 måneder
- Har dokumenteret CMV IgG seropositivitet inden for et år efter forsøgsscreening
- Har en ikke-detekterbar (≤168 internationale enheder/ml) CMV-deoxyribonukleinsyre (DNA) inden for 14 dage før randomisering
- Laboratorieparametre er ikke klinisk signifikante som bestemt af investigator
- Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis relevant) har givet skriftligt informeret samtykke til forsøget og fremtidig biomedicinsk forskning
Ekskluderingskriterier:
- Er HIV-1 antistof positivt med et plasma HIV-1 RNA ≤50 kopier/ml i mere end 12 måneder
- ≥50 år af ethvert køn
- Kvinder i den fødedygtige alder, som accepterer at undgå graviditet under forsøgets varighed og følger præventionsmetoder som beskrevet i afsnit 7.1
- Har et nadir CD4 på ≤200 celler/mm3 før screening
- Har været i antiretroviral behandling i ≥ 6 måneder
- Har dokumenteret CMV IgG seropositivitet inden for et år efter forsøgsscreening
- Har en ikke-detekterbar (≤168 internationale enheder/ml) CMV-deoxyribonukleinsyre (DNA) inden for 14 dage før randomisering
- Laboratorieparametre er ikke klinisk signifikante som bestemt af investigator
- Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis relevant) har givet skriftligt informeret samtykke til forsøget og fremtidig biomedicinsk forskning
Vigtigste ekskluderingskriterier:
- Har en historie med colitis ulcerosa eller Crohns sygdom eller aktiv colitis inden for 6 måneder før randomisering
- Har en historie med CMV-endeorgansygdom inden for 6 måneder før randomisering
- Har betydelig overfølsomhed eller anden kontraindikation over for nogen af komponenterne i forsøgslægemidlet som beskrevet i produktresuméet
- Har et detekterbart HCV RNA eller hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) inden for 90 dage før randomisering
- Har en historie med malignitet ≤5 år før underskrivelse af informeret samtykke
- Er gravid eller forventer at blive gravid, ammer eller planlægger at amme fra tidspunktet for samtykke til 90 dage efter sidste dosis af prøvebehandling
- Har modtaget et af følgende inden for 7 dage før screening: ganciclovir; valganciclovir; foscarnet; acyclovir (≥ 3200 mg PO pr. dag eller ≥ 25 mg/kg IV pr. dag); valaciclovir (≥3000 mg PO pr. dag) eller famciclovir (≥1500 mg PO pr. dag).
- Har brugt systemisk immunsuppressiv terapi eller immunmodulatorer inden for 30 dage før behandling i dette forsøg eller forventes at få brug for dem under forsøget
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Forebyggelse
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Letermovir
Letermovir 480mg PO én gang dagligt
|
Letermovir 480mg PO én gang dagligt
|
|
Ingen indgriben: Standard for pleje
Standard for pleje - Ingen indgriben
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i aktivering i globale CD8 T-celler som reaktion på letermovir.
Tidsramme: Baseline, uge 4, 8, 12, 16 og 24
|
For at vurdere effekten af CMV-replikationshæmning med letermovir på aktiveret (HLADR+CD38+) CD8 T-celleprocent ved hjælp af flowcytometrianalyse ved specificerede tidsrammer. Måling: Målt ved flowcytometrisk analyse. |
Baseline, uge 4, 8, 12, 16 og 24
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kvantitativ analyse af T-celleundersæt/detaljeret fænotypisk profil vil blive udført som en del af den eksplorative analyse
Tidsramme: Baseline, uge 12 og 24
|
Kvantitativ analyse af T-celleundersæt/detaljeret fænotypisk profil vil blive udført som en del af den eksplorative analyse
|
Baseline, uge 12 og 24
|
|
Karakterisering af NK profil og funktion som svar på Letermovir
Tidsramme: Baseline, uge 4, 8, 12, 16 og 24
|
At vurdere effekten af CMV-replikationshæmning med letermovir på NK-cellefænotype og cytokinproduktion (IFN-g/TNF) via flowcytometri. Måling: Målt ved flowcytometrisk analyse. |
Baseline, uge 4, 8, 12, 16 og 24
|
|
Høj opløsning karakterisering af celler, der falder mellem de medfødte og adaptive responser
Tidsramme: Baseline, uge 12 og 24
|
At vurdere effekten af CMV-replikationshæmning med letermovir på NK-lignende celler (CD56+CD3+) på specificerede tidspunkter. Måling: Målt ved flowcytometrisk analyse. |
Baseline, uge 12 og 24
|
|
Bestem omfanget af CMV- og HIV-replikation i tarmen hos HIV-positive individer, og hvordan påvirket af intervention
Tidsramme: Baseline, uge 12 og 24
|
At vurdere CMV DNA og HIV RNA i tarmbiopsier og effekten af intervention.
Måling: Målt ved kvantitativ PCR-analyse og in situ hybridisering.
|
Baseline, uge 12 og 24
|
|
Vurdering af integriteten af tarmbarrieren og hvordan påvirket af intervention
Tidsramme: Baseline, uge 12 og 24
|
At vurdere indflydelsen af CMV-replikationshæmning med letermovir på tarmbarriereintegriteten i tarmbiopsier. Måling: Målt ved immunhistokemi af biopsiprøver for zonula occludens-1 (ZO-1). |
Baseline, uge 12 og 24
|
|
Vurdering af markører for systemisk inflammation og hvordan påvirket af intervention
Tidsramme: Baseline, uge 4, 8, 12, 16 og 24
|
At vurdere indflydelsen af CMV-replikationshæmning med letermovir på inflammatoriske cytokiner/kemokiner (IL-1, IL-6, IP10, TNF-a), sTNFRII, mikrobielle produkter/aktivering (LPS, sCD14, CRP), tarmskademarkør (iFABP) ), vaskulære dysfunktionsmarkører (sICAM-1, sVCAM-1) i blodet hos mennesker med HIV. Måling: Målt ved ELISA. |
Baseline, uge 4, 8, 12, 16 og 24
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Højere opløsningsanalyse af specifikke responser på peptidniveau og hvordan påvirket af intervention
Tidsramme: Baseline, uge 4, 8, 12, 16 og 24
|
At vurdere indflydelsen af letermovir på CMV- og HIV-specifikke T-celleresponser på peptidstimulering via multiparameter intracellulær cytokinfarvning. Ekspression af cytokiner, såsom IFN-y, TNF og IL-2, og aktiveringsmarkører vil blive målt via flowcytometri i forbindelse med etablerede fænotypiske markører og hukommelsesmarkører. Måling: Målt ved flowcytometrisk analyse |
Baseline, uge 4, 8, 12, 16 og 24
|
|
Standard molekylære analyser af proviral og HIV transkript kvantificering, begge surrogatmarkører for vedvarende infektion
Tidsramme: Baseline, uge 4, 8, 12, 16 og 24
|
For at vurdere indflydelsen af CMV-replikationshæmning med letermovir på HIV-DNA og celleassocieret RNA Mål: Målt ved kvantitativ realtids-PCR og dråbe digital PCR (ddPCR).
|
Baseline, uge 4, 8, 12, 16 og 24
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, Epling L, Teague J, Jacobson MA, Tracy RP, Corey L, Deeks SG. Valganciclovir reduces T cell activation in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery on antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2011 May 15;203(10):1474-83. doi: 10.1093/infdis/jir060.
- Bradley T, Peppa D, Pedroza-Pacheco I, Li D, Cain DW, Henao R, Venkat V, Hora B, Chen Y, Vandergrift NA, Overman RG, Edwards RW, Woods CW, Tomaras GD, Ferrari G, Ginsburg GS, Connors M, Cohen MS, Moody MA, Borrow P, Haynes BF. RAB11FIP5 Expression and Altered Natural Killer Cell Function Are Associated with Induction of HIV Broadly Neutralizing Antibody Responses. Cell. 2018 Oct 4;175(2):387-399.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.064. Epub 2018 Sep 27.
- Thornhill JP, Pace M, Martin GE, Hoare J, Peake S, Herrera C, Phetsouphanh C, Meyerowitz J, Hopkins E, Brown H, Dunn P, Olejniczak N, Willberg C, Klenerman P, Goldin R, Fox J, Fidler S, Frater J; CHERUB investigators. CD32 expressing doublets in HIV-infected gut-associated lymphoid tissue are associated with a T follicular helper cell phenotype. Mucosal Immunol. 2019 Sep;12(5):1212-1219. doi: 10.1038/s41385-019-0180-2. Epub 2019 Jun 25.
- Amir el-AD, Davis KL, Tadmor MD, Simonds EF, Levine JH, Bendall SC, Shenfeld DK, Krishnaswamy S, Nolan GP, Pe'er D. viSNE enables visualization of high dimensional single-cell data and reveals phenotypic heterogeneity of leukemia. Nat Biotechnol. 2013 Jun;31(6):545-52. doi: 10.1038/nbt.2594. Epub 2013 May 19.
- Levine JH, Simonds EF, Bendall SC, Davis KL, Amir el-AD, Tadmor MD, Litvin O, Fienberg HG, Jager A, Zunder ER, Finck R, Gedman AL, Radtke I, Downing JR, Pe'er D, Nolan GP. Data-Driven Phenotypic Dissection of AML Reveals Progenitor-like Cells that Correlate with Prognosis. Cell. 2015 Jul 2;162(1):184-97. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.047. Epub 2015 Jun 18.
- Peppa D, Pedroza-Pacheco I, Pellegrino P, Williams I, Maini MK, Borrow P. Adaptive Reconfiguration of Natural Killer Cells in HIV-1 Infection. Front Immunol. 2018 Mar 16;9:474. doi: 10.3389/fimmu.2018.00474. eCollection 2018.
- Gupta RK, Abdul-Jawad S, McCoy LE, Mok HP, Peppa D, Salgado M, Martinez-Picado J, Nijhuis M, Wensing AMJ, Lee H, Grant P, Nastouli E, Lambert J, Pace M, Salasc F, Monit C, Innes AJ, Muir L, Waters L, Frater J, Lever AML, Edwards SG, Gabriel IH, Olavarria E. HIV-1 remission following CCR5Delta32/Delta32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. 2019 Apr;568(7751):244-248. doi: 10.1038/s41586-019-1027-4. Epub 2019 Mar 5.
- Gupta RK, Peppa D, Hill AL, Galvez C, Salgado M, Pace M, McCoy LE, Griffith SA, Thornhill J, Alrubayyi A, Huyveneers LEP, Nastouli E, Grant P, Edwards SG, Innes AJ, Frater J, Nijhuis M, Wensing AMJ, Martinez-Picado J, Olavarria E. Evidence for HIV-1 cure after CCR5Delta32/Delta32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV. 2020 May;7(5):e340-e347. doi: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2. Epub 2020 Mar 10.
- Alrubayyi A, Gea-Mallorqui E, Touizer E, Hameiri-Bowen D, Kopycinski J, Charlton B, Fisher-Pearson N, Muir L, Rosa A, Roustan C, Earl C, Cherepanov P, Pellegrino P, Waters L, Burns F, Kinloch S, Dong T, Dorrell L, Rowland-Jones S, McCoy LE, Peppa D. Characterization of humoral and SARS-CoV-2 specific T cell responses in people living with HIV. Nat Commun. 2021 Oct 5;12(1):5839. doi: 10.1038/s41467-021-26137-7.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Anslået)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 125096
- 2020-000288-22 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .