Badanie kliniczne mające na celu ocenę wpływu profilaktyki letermowirem na aktywację immunologiczną limfocytów T u uczestników z leczonym zakażeniem HIV-1 (PROACTIV)
Pilotażowe, randomizowane, otwarte, nieaktywne badanie kliniczne kontrolowane komparatorem, mające na celu ocenę wpływu profilaktyki letermowirem na aktywację immunologiczną limfocytów T u uczestników z leczonym zakażeniem HIV-1
U osób zakażonych wirusem HIV (PLWH), nawet z niewykrywalnym wiremią (VL) podczas leczenia przeciwretrowirusowego (ART), częściej niż ogólna populacja.
Schorzenia te występują wcześniej u PLWH w porównaniu z osobami zakażonymi wirusem HIV prowadzącymi podobny tryb życia. Uważa się, że utrzymujący się stan zapalny w organizmie pomimo terapii przeciwretrowirusowej przyczynia się do rozwoju tych schorzeń, które mogą wpływać na zdrowe starzenie się u osób z PLWH.
Cytomegalowirus (CMV) jest bardzo częstą infekcją PLWH i jest ważnym czynnikiem wywołującym stan zapalny w organizmie, który może wpływać na funkcjonowanie komórek odpornościowych organizmu (układ obronny), powodując niepożądaną aktywację i uszkodzenie jelit, powodując ich większą nieszczelność . Wykazano wcześniej, że lek o silnym działaniu przeciwko CMV, zwany walgancyklowirem, zmniejsza ten potencjalnie szkodliwy stan zapalny w organizmie.
W tym badaniu badacze chcą sprawdzić, czy nowy lek o nazwie Letermovir w połączeniu z leczeniem HIV zapobiegnie replikacji (namnażaniu się) wirusa CMV, a tym samym zmniejszy stan zapalny w organizmie. Letermowir został zatwierdzony do stosowania w celu zapobiegania namnażaniu się wirusa CMV u pacjentów otrzymujących przeszczepy szpiku kostnego. Wykazano, że ma on korzystniejszy profil skutków ubocznych w porównaniu z innymi dostępnymi lekami i przewiduje się, że w niewielkim stopniu wchodzi w interakcje z lekami przeciw wirusowi HIV.
Celem tego badania jest sprawdzenie, czy letermowir jest bezpieczny i skuteczny w zmniejszaniu aktywacji immunologicznej związanej z CMV i zapalenia PLWH. Odkrycia te pomogą nam zaprojektować większe badania w celu zidentyfikowania osób, które odniosłyby największe korzyści z tego leczenia w celu zapobiegania rozwojowi schorzeń, które mogą mieć wpływ na ich jakość życia.
Przegląd badań
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Katie Spears
- Numer telefonu: +44 020 7472 6232
- E-mail: k.spears@nhs.net
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Dimitra Peppa
- E-mail: d.peppa@ucl.ac.uk
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Czy przeciwciała HIV-1 są dodatnie przy RNA HIV-1 w osoczu ≤50 kopii/ml przez ponad 12 miesięcy
- ≥50 lat, bez względu na płeć
- Kobiety w wieku rozrodczym, które zgadzają się unikać ciąży na czas trwania badania i stosować metody antykoncepcji opisane szczegółowo w punkcie 7.1
- Ma najniższy poziom CD4 ≤200 komórek/mm3 przed badaniem przesiewowym
- Pacjent stosuje terapię przeciwretrowirusową od ≥ 6 miesięcy
- Udokumentował seropozytywność CMV IgG w ciągu jednego roku od próbnego badania przesiewowego
- Ma niewykrywalny (≤168 jednostek międzynarodowych/ml) kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) CMV w ciągu 14 dni przed randomizacją
- Parametry laboratoryjne nie mają znaczenia klinicznego, jak ustali badacz
- Uczestnik (lub, jeśli ma to zastosowanie, prawnie akceptowalny przedstawiciel) przedstawił pisemną świadomą zgodę na badanie i przyszłe badania biomedyczne
Kryteria wykluczenia:
- Czy przeciwciała HIV-1 są dodatnie przy RNA HIV-1 w osoczu ≤50 kopii/ml przez ponad 12 miesięcy
- ≥50 lat, bez względu na płeć
- Kobiety w wieku rozrodczym, które zgadzają się unikać ciąży na czas trwania badania i stosować metody antykoncepcji opisane szczegółowo w punkcie 7.1
- Ma najniższy poziom CD4 ≤200 komórek/mm3 przed badaniem przesiewowym
- Pacjent stosuje terapię przeciwretrowirusową od ≥ 6 miesięcy
- Udokumentował seropozytywność CMV IgG w ciągu jednego roku od próbnego badania przesiewowego
- Ma niewykrywalny (≤168 jednostek międzynarodowych/ml) kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) CMV w ciągu 14 dni przed randomizacją
- Parametry laboratoryjne nie mają znaczenia klinicznego, jak ustali badacz
- Uczestnik (lub, jeśli ma to zastosowanie, prawnie akceptowalny przedstawiciel) przedstawił pisemną świadomą zgodę na badanie i przyszłe badania biomedyczne
Główne kryteria wykluczenia:
- Czy w przeszłości występowało wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna lub aktywne zapalenie jelita grubego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
- u pacjenta występowała choroba narządów końcowych CMV w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
- Ma znaczną nadwrażliwość lub inne przeciwwskazania na którykolwiek ze składników badanego leku zgodnie z opisem w ChPL
- Posiada wykrywalny RNA HCV lub antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) w ciągu 90 dni przed randomizacją
- Ma historię nowotworu złośliwego ≤5 lat przed podpisaniem świadomej zgody
- Jest w ciąży lub spodziewa się zajść w ciążę, karmi piersią lub planuje karmić piersią od chwili wyrażenia zgody do 90 dni od ostatniej dawki terapii próbnej
- otrzymał w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym którykolwiek z poniższych: gancyklowir; walgancyklowir; foskarnet; acyklowir (≥ 3200 mg PO na dzień lub ≥ 25 mg/kg dożylnie na dzień); walacyklowir (≥3000 mg doustnie na dobę) lub famcyklowir (≥1500 mg doustnie na dobę).
- Czy stosował ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną lub modulatory odporności w ciągu 30 dni przed leczeniem w tym badaniu lub przewiduje się, że będzie ich potrzebował w trakcie badania
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Zapobieganie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Letermowir
Letermowir 480 mg PO raz dziennie
|
Letermowir 480 mg PO raz dziennie
|
|
Brak interwencji: Standard opieki
Standard opieki – Brak interwencji
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana aktywacji w globalnych limfocytach T CD8 w odpowiedzi na letermowir.
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tygodnie 4, 8, 12, 16 i 24
|
Aby ocenić wpływ hamowania replikacji CMV za pomocą letermowiru na procent aktywowanych (HLADR+CD38+) limfocytów T CD8 za pomocą analizy cytometrii przepływowej w określonych ramach czasowych. Pomiar: Mierzony metodą cytometrii przepływowej. |
Wartość wyjściowa, tygodnie 4, 8, 12, 16 i 24
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
W ramach analizy eksploracyjnej zostanie przeprowadzona analiza ilościowa podzbiorów komórek T/szczegółowego profilu fenotypowego
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tygodnie 12 i 24
|
W ramach analizy eksploracyjnej zostanie przeprowadzona analiza ilościowa podzbiorów komórek T/szczegółowego profilu fenotypowego
|
Wartość wyjściowa, tygodnie 12 i 24
|
|
Charakterystyka profilu i funkcji NK w odpowiedzi na letermowir
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tygodnie 4, 8, 12, 16 i 24
|
Ocena wpływu hamowania replikacji CMV za pomocą letermowiru na fenotyp komórek NK i wytwarzanie cytokin (IFN-g/TNF) za pomocą cytometrii przepływowej. Pomiar: Mierzony metodą cytometrii przepływowej. |
Wartość wyjściowa, tygodnie 4, 8, 12, 16 i 24
|
|
Charakterystyka komórek w wysokiej rozdzielczości mieszczących się pomiędzy reakcją wrodzoną i adaptacyjną
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tygodnie 12 i 24
|
Ocena wpływu hamowania replikacji CMV za pomocą letermowiru na komórki NK-podobne (CD56+CD3+) w określonych punktach czasowych. Pomiar: Mierzony metodą cytometrii przepływowej. |
Wartość wyjściowa, tygodnie 12 i 24
|
|
Określ stopień replikacji CMV i HIV w jelitach osób zakażonych wirusem HIV oraz wpływ interwencji
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tygodnie 12 i 24
|
Ocena DNA CMV i RNA wirusa HIV w biopsjach jelit oraz efekt interwencji.
Pomiar: Mierzony za pomocą ilościowej analizy PCR i hybrydyzacji in situ.
|
Wartość wyjściowa, tygodnie 12 i 24
|
|
Ocena integralności bariery jelitowej i wpływu interwencji
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tygodnie 12 i 24
|
Ocena wpływu hamowania replikacji CMV za pomocą letermowiru na integralność bariery jelitowej w biopsjach jelit. Pomiar: Mierzony metodą immunohistochemiczną próbek biopsyjnych na obecność zonula occludens-1 (ZO-1). |
Wartość wyjściowa, tygodnie 12 i 24
|
|
Ocena markerów ogólnoustrojowego zapalenia i wpływu interwencji
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tygodnie 4, 8, 12, 16 i 24
|
Ocena wpływu hamowania replikacji CMV za pomocą letermowiru na cytokiny/chemokiny zapalne (IL-1, IL-6, IP10, TNF-a), sTNFRII, produkty/aktywację drobnoustrojów (LPS, sCD14, CRP), marker uszkodzenia jelit (iFABP) ), markery dysfunkcji naczyniowych (sICAM-1, sVCAM-1) we krwi osób zakażonych wirusem HIV. Pomiar: Mierzony metodą ELISA. |
Wartość wyjściowa, tygodnie 4, 8, 12, 16 i 24
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Analiza o wyższej rozdzielczości specyficznych reakcji na poziom peptydu i wpływu interwencji
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tygodnie 4, 8, 12, 16 i 24
|
Ocena wpływu letermowiru na odpowiedź limfocytów T specyficznych dla CMV i HIV na stymulację peptydami poprzez wieloparametrowe barwienie cytokinami wewnątrzkomórkowymi. Ekspresja cytokin, takich jak IFN-γ, TNF i IL-2, oraz markery aktywacji będą mierzone za pomocą cytometrii przepływowej w połączeniu z ustalonymi markerami fenotypowymi i pamięciowymi. Pomiar: Mierzony metodą cytometrii przepływowej |
Wartość wyjściowa, tygodnie 4, 8, 12, 16 i 24
|
|
Standardowe analizy molekularne oznaczania ilościowego transkryptu prowirusowego i HIV, oba zastępcze markery trwałej infekcji
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tygodnie 4, 8, 12, 16 i 24
|
Aby ocenić wpływ hamowania replikacji CMV za pomocą letermowiru na DNA wirusa HIV i RNA związane z komórkami. Pomiar: Mierzony metodą ilościowej reakcji PCR w czasie rzeczywistym i cyfrowej reakcji PCR metodą kropelkową (ddPCR).
|
Wartość wyjściowa, tygodnie 4, 8, 12, 16 i 24
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, Epling L, Teague J, Jacobson MA, Tracy RP, Corey L, Deeks SG. Valganciclovir reduces T cell activation in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery on antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2011 May 15;203(10):1474-83. doi: 10.1093/infdis/jir060.
- Bradley T, Peppa D, Pedroza-Pacheco I, Li D, Cain DW, Henao R, Venkat V, Hora B, Chen Y, Vandergrift NA, Overman RG, Edwards RW, Woods CW, Tomaras GD, Ferrari G, Ginsburg GS, Connors M, Cohen MS, Moody MA, Borrow P, Haynes BF. RAB11FIP5 Expression and Altered Natural Killer Cell Function Are Associated with Induction of HIV Broadly Neutralizing Antibody Responses. Cell. 2018 Oct 4;175(2):387-399.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.064. Epub 2018 Sep 27.
- Thornhill JP, Pace M, Martin GE, Hoare J, Peake S, Herrera C, Phetsouphanh C, Meyerowitz J, Hopkins E, Brown H, Dunn P, Olejniczak N, Willberg C, Klenerman P, Goldin R, Fox J, Fidler S, Frater J; CHERUB investigators. CD32 expressing doublets in HIV-infected gut-associated lymphoid tissue are associated with a T follicular helper cell phenotype. Mucosal Immunol. 2019 Sep;12(5):1212-1219. doi: 10.1038/s41385-019-0180-2. Epub 2019 Jun 25.
- Amir el-AD, Davis KL, Tadmor MD, Simonds EF, Levine JH, Bendall SC, Shenfeld DK, Krishnaswamy S, Nolan GP, Pe'er D. viSNE enables visualization of high dimensional single-cell data and reveals phenotypic heterogeneity of leukemia. Nat Biotechnol. 2013 Jun;31(6):545-52. doi: 10.1038/nbt.2594. Epub 2013 May 19.
- Levine JH, Simonds EF, Bendall SC, Davis KL, Amir el-AD, Tadmor MD, Litvin O, Fienberg HG, Jager A, Zunder ER, Finck R, Gedman AL, Radtke I, Downing JR, Pe'er D, Nolan GP. Data-Driven Phenotypic Dissection of AML Reveals Progenitor-like Cells that Correlate with Prognosis. Cell. 2015 Jul 2;162(1):184-97. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.047. Epub 2015 Jun 18.
- Peppa D, Pedroza-Pacheco I, Pellegrino P, Williams I, Maini MK, Borrow P. Adaptive Reconfiguration of Natural Killer Cells in HIV-1 Infection. Front Immunol. 2018 Mar 16;9:474. doi: 10.3389/fimmu.2018.00474. eCollection 2018.
- Gupta RK, Abdul-Jawad S, McCoy LE, Mok HP, Peppa D, Salgado M, Martinez-Picado J, Nijhuis M, Wensing AMJ, Lee H, Grant P, Nastouli E, Lambert J, Pace M, Salasc F, Monit C, Innes AJ, Muir L, Waters L, Frater J, Lever AML, Edwards SG, Gabriel IH, Olavarria E. HIV-1 remission following CCR5Delta32/Delta32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. 2019 Apr;568(7751):244-248. doi: 10.1038/s41586-019-1027-4. Epub 2019 Mar 5.
- Gupta RK, Peppa D, Hill AL, Galvez C, Salgado M, Pace M, McCoy LE, Griffith SA, Thornhill J, Alrubayyi A, Huyveneers LEP, Nastouli E, Grant P, Edwards SG, Innes AJ, Frater J, Nijhuis M, Wensing AMJ, Martinez-Picado J, Olavarria E. Evidence for HIV-1 cure after CCR5Delta32/Delta32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV. 2020 May;7(5):e340-e347. doi: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2. Epub 2020 Mar 10.
- Alrubayyi A, Gea-Mallorqui E, Touizer E, Hameiri-Bowen D, Kopycinski J, Charlton B, Fisher-Pearson N, Muir L, Rosa A, Roustan C, Earl C, Cherepanov P, Pellegrino P, Waters L, Burns F, Kinloch S, Dong T, Dorrell L, Rowland-Jones S, McCoy LE, Peppa D. Characterization of humoral and SARS-CoV-2 specific T cell responses in people living with HIV. Nat Commun. 2021 Oct 5;12(1):5839. doi: 10.1038/s41467-021-26137-7.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 125096
- 2020-000288-22 (Numer EudraCT)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .