Sperimentazione clinica per valutare gli effetti della profilassi con letermovir sull’attivazione immunitaria delle cellule T nei partecipanti con infezione da HIV-1 trattata (PROACTIV)
Sperimentazione clinica pilota, randomizzata, in aperto, controllata con comparatore non attivo per valutare gli effetti della profilassi con letermovir sull'attivazione immunitaria delle cellule T nei partecipanti con infezione da HIV-1 trattata
Le persone che vivono con l’HIV (PLWH), anche con una carica virale non rilevabile (VL) in trattamento antiretrovirale (ART), sviluppano condizioni di salute, come malattie cardiache, diabete, vari tumori e condizioni che possono colpire il cervello, più comunemente delle persone affette da HIV (PLWH). popolazione generale.
Queste condizioni si verificano prima nei PLWH rispetto agli individui HIV negativi con stili di vita simili. Si ritiene che l'infiammazione continua nel corpo nonostante la terapia antiretrovirale contribuisca allo sviluppo di queste condizioni che possono influenzare l'invecchiamento in buona salute nei PLWH.
Il citomegalovirus (CMV) è un'infezione molto comune nella PLWH ed è un importante fattore di infiammazione nel corpo che può influenzare la funzione delle cellule immunitarie del corpo (sistema di difesa) causando attivazioni indesiderate e danni all'intestino rendendolo più permeabile . Un farmaco con potente attività contro il CMV chiamato valganciclovir ha già dimostrato di ridurre questa infiammazione potenzialmente dannosa nel corpo.
In questo studio, i ricercatori vogliono indagare se un nuovo farmaco chiamato Letermovir, in combinazione con il trattamento dell’HIV, impedirà al CMV di replicarsi (moltiplicarsi) e quindi ridurre l’infiammazione nel corpo. Letermovir ha ricevuto l'approvazione per prevenire la moltiplicazione del CMV nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo. È stato dimostrato che ha un profilo di effetti collaterali più favorevole rispetto ad altri farmaci disponibili e si prevede che interagisca poco con i farmaci anti-HIV.
Lo scopo di questo studio è scoprire se il letermovir è sicuro ed efficace nel ridurre l'attivazione immunitaria e l'infiammazione PLWH correlate al CMV. Questi risultati verranno utilizzati per aiutarci a progettare studi più ampi per identificare gli individui che trarrebbero maggiori benefici da questo trattamento per prevenire lo sviluppo di condizioni di salute che possono influenzare la loro qualità di vita.
Panoramica dello studio
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Katie Spears
- Numero di telefono: +44 020 7472 6232
- Email: k.spears@nhs.net
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Dimitra Peppa
- Email: d.peppa@ucl.ac.uk
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- L'anticorpo HIV-1 è positivo con un HIV-1 RNA plasmatico ≤50 copie/mL per più di 12 mesi
- ≥50 anni di età di qualsiasi genere
- Donne in età fertile che accettano di evitare la gravidanza per la durata dello studio e seguono metodi contraccettivi come dettagliato nella sezione 7.1
- Ha un CD4 al nadir pari a ≤200 cellule/mm3 prima dello screening
- È in terapia antiretrovirale da ≥ 6 mesi
- Ha documentato la sieropositività delle IgG anti CMV entro un anno dallo screening dello studio
- Presenta un acido desossiribonucleico (DNA) CMV non rilevabile (≤168 unità internazionali/mL) nei 14 giorni precedenti la randomizzazione
- I parametri di laboratorio non sono clinicamente significativi come determinato dallo sperimentatore
- Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) ha fornito il consenso informato scritto per lo studio e la futura ricerca biomedica
Criteri di esclusione:
- L'anticorpo HIV-1 è positivo con un HIV-1 RNA plasmatico ≤50 copie/mL per più di 12 mesi
- ≥50 anni di età di qualsiasi genere
- Donne in età fertile che accettano di evitare la gravidanza per la durata dello studio e seguono metodi contraccettivi come dettagliato nella sezione 7.1
- Ha un CD4 al nadir pari a ≤200 cellule/mm3 prima dello screening
- È in terapia antiretrovirale da ≥ 6 mesi
- Ha documentato la sieropositività delle IgG anti CMV entro un anno dallo screening dello studio
- Presenta un acido desossiribonucleico (DNA) CMV non rilevabile (≤168 unità internazionali/mL) nei 14 giorni precedenti la randomizzazione
- I parametri di laboratorio non sono clinicamente significativi come determinato dallo sperimentatore
- Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) ha fornito il consenso informato scritto per lo studio e la futura ricerca biomedica
Principali criteri di esclusione:
- - Anamnesi di colite ulcerosa o morbo di Crohn o colite attiva nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
- Anamnesi di malattia d'organo da CMV nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
- Presenta una significativa ipersensibilità o altre controindicazioni verso uno qualsiasi dei componenti del farmaco in studio come descritto nel RCP
- Presenta un HCV RNA o un antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) rilevabile entro 90 giorni prima della randomizzazione
- Ha una storia di tumori maligni ≤5 anni prima della firma del consenso informato
- È incinta o aspetta di concepire, sta allattando o pianifica di allattare dal momento del consenso fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia di prova
- Ha ricevuto entro 7 giorni prima dello screening uno dei seguenti: ganciclovir; valganciclovir; foscarnet; aciclovir (≥ 3200 mg PO al giorno o ≥ 25 mg/kg IV al giorno); valaciclovir (≥ 3.000 mg PO al giorno) o famciclovir (≥ 1.500 mg PO al giorno).
- Ha utilizzato una terapia immunosoppressiva sistemica o immunomodulatori nei 30 giorni precedenti il trattamento in questo studio o si prevede che ne avrà bisogno durante lo studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Letermovir
Letermovir 480 mg PO una volta al giorno
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Letermovir 480 mg PO una volta al giorno
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Nessun intervento: Standard di cura
Standard di cura - Nessun intervento
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cambiamento nell'attivazione delle cellule T CD8 globali in risposta a letermovir.
Lasso di tempo: Riferimento, settimane 4, 8, 12, 16 e 24
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Valutare l'effetto dell'inibizione della replicazione del CMV con letermovir sulla percentuale di cellule T CD8 attivate (HLADR+CD38+) utilizzando l'analisi della citometria a flusso in intervalli di tempo specificati. Misurazione: misurata mediante analisi citofluorimetrica. |
Riferimento, settimane 4, 8, 12, 16 e 24
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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L'analisi quantitativa dei sottogruppi di cellule T/profilo fenotipico dettagliato sarà eseguita come parte dell'analisi esplorativa
Lasso di tempo: Riferimento, settimane 12 e 24
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L'analisi quantitativa dei sottogruppi di cellule T/profilo fenotipico dettagliato sarà eseguita come parte dell'analisi esplorativa
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Riferimento, settimane 12 e 24
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Caratterizzazione del profilo e della funzione NK in risposta a Letermovir
Lasso di tempo: Riferimento, settimane 4, 8, 12, 16 e 24
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Valutare l'effetto dell'inibizione della replicazione del CMV con letermovir sul fenotipo delle cellule NK e sulla produzione di citochine (IFN-g/TNF) tramite citometria a flusso. Misurazione: misurata mediante analisi citofluorimetrica. |
Riferimento, settimane 4, 8, 12, 16 e 24
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Caratterizzazione ad alta risoluzione delle cellule che rientrano tra la risposta innata e quella adattativa
Lasso di tempo: Riferimento, settimane 12 e 24
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Valutare l'effetto dell'inibizione della replicazione del CMV con letermovir sulle cellule NK-simili (CD56+CD3+) a intervalli temporali specificati. Misurazione: misurata mediante analisi citofluorimetrica. |
Riferimento, settimane 12 e 24
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Determinare l’entità della replicazione del CMV e dell’HIV nell’intestino degli individui positivi all’HIV e l’impatto dell’intervento
Lasso di tempo: Riferimento, settimane 12 e 24
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Valutare il DNA del CMV e l'RNA dell'HIV nelle biopsie intestinali e l'effetto dell'intervento.
Misurazione: misurata mediante analisi PCR quantitativa e ibridazione in situ.
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Riferimento, settimane 12 e 24
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Valutazione dell'integrità della barriera intestinale e impatto dell'intervento
Lasso di tempo: Riferimento, settimane 12 e 24
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Valutare l’influenza dell’inibizione della replicazione del CMV con letermovir sull’integrità della barriera intestinale nelle biopsie intestinali. Misurazione: misurata mediante immunoistochimica di campioni bioptici per zonula occludens-1 (ZO-1). |
Riferimento, settimane 12 e 24
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Valutazione dei marcatori di infiammazione sistemica e dell'impatto dell'intervento
Lasso di tempo: Riferimento, settimane 4, 8, 12, 16 e 24
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Valutare l'influenza dell'inibizione della replicazione del CMV con letermovir su citochine/chemochine infiammatorie (IL-1, IL-6, IP10, TNF-a), sTNFRII, prodotti/attivazione microbici (LPS, sCD14, CRP), marcatore di danno intestinale (iFABP ), marcatori di disfunzione vascolare (sICAM-1, sVCAM-1) nel sangue delle persone con HIV. Misurazione: misurata mediante ELISA. |
Riferimento, settimane 4, 8, 12, 16 e 24
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Analisi a risoluzione più elevata delle risposte specifiche al livello del peptide e dell'impatto dell'intervento
Lasso di tempo: Riferimento, settimane 4, 8, 12, 16 e 24
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Valutare l'influenza di letermovir sulle risposte delle cellule T specifiche per CMV e HIV alla stimolazione del peptide tramite colorazione multiparametrica delle citochine intracellulari. L'espressione di citochine, come IFN-γ, TNF e IL-2, e i marcatori di attivazione saranno misurati tramite citometria a flusso insieme a marcatori fenotipici e di memoria stabiliti. Misurazione: misurata mediante analisi citofluorimetrica |
Riferimento, settimane 4, 8, 12, 16 e 24
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Analisi molecolari standard della quantificazione del trascritto provirale e dell'HIV, entrambi marcatori surrogati di infezione persistente
Lasso di tempo: Riferimento, settimane 4, 8, 12, 16 e 24
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Valutare l'influenza dell'inibizione della replicazione del CMV con letermovir sul DNA dell'HIV e sull'RNA associato alle cellule. Misurazione: misurata mediante PCR quantitativa in tempo reale e PCR digitale a gocce (ddPCR).
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Riferimento, settimane 4, 8, 12, 16 e 24
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, Epling L, Teague J, Jacobson MA, Tracy RP, Corey L, Deeks SG. Valganciclovir reduces T cell activation in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery on antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2011 May 15;203(10):1474-83. doi: 10.1093/infdis/jir060.
- Bradley T, Peppa D, Pedroza-Pacheco I, Li D, Cain DW, Henao R, Venkat V, Hora B, Chen Y, Vandergrift NA, Overman RG, Edwards RW, Woods CW, Tomaras GD, Ferrari G, Ginsburg GS, Connors M, Cohen MS, Moody MA, Borrow P, Haynes BF. RAB11FIP5 Expression and Altered Natural Killer Cell Function Are Associated with Induction of HIV Broadly Neutralizing Antibody Responses. Cell. 2018 Oct 4;175(2):387-399.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.064. Epub 2018 Sep 27.
- Thornhill JP, Pace M, Martin GE, Hoare J, Peake S, Herrera C, Phetsouphanh C, Meyerowitz J, Hopkins E, Brown H, Dunn P, Olejniczak N, Willberg C, Klenerman P, Goldin R, Fox J, Fidler S, Frater J; CHERUB investigators. CD32 expressing doublets in HIV-infected gut-associated lymphoid tissue are associated with a T follicular helper cell phenotype. Mucosal Immunol. 2019 Sep;12(5):1212-1219. doi: 10.1038/s41385-019-0180-2. Epub 2019 Jun 25.
- Amir el-AD, Davis KL, Tadmor MD, Simonds EF, Levine JH, Bendall SC, Shenfeld DK, Krishnaswamy S, Nolan GP, Pe'er D. viSNE enables visualization of high dimensional single-cell data and reveals phenotypic heterogeneity of leukemia. Nat Biotechnol. 2013 Jun;31(6):545-52. doi: 10.1038/nbt.2594. Epub 2013 May 19.
- Levine JH, Simonds EF, Bendall SC, Davis KL, Amir el-AD, Tadmor MD, Litvin O, Fienberg HG, Jager A, Zunder ER, Finck R, Gedman AL, Radtke I, Downing JR, Pe'er D, Nolan GP. Data-Driven Phenotypic Dissection of AML Reveals Progenitor-like Cells that Correlate with Prognosis. Cell. 2015 Jul 2;162(1):184-97. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.047. Epub 2015 Jun 18.
- Peppa D, Pedroza-Pacheco I, Pellegrino P, Williams I, Maini MK, Borrow P. Adaptive Reconfiguration of Natural Killer Cells in HIV-1 Infection. Front Immunol. 2018 Mar 16;9:474. doi: 10.3389/fimmu.2018.00474. eCollection 2018.
- Gupta RK, Abdul-Jawad S, McCoy LE, Mok HP, Peppa D, Salgado M, Martinez-Picado J, Nijhuis M, Wensing AMJ, Lee H, Grant P, Nastouli E, Lambert J, Pace M, Salasc F, Monit C, Innes AJ, Muir L, Waters L, Frater J, Lever AML, Edwards SG, Gabriel IH, Olavarria E. HIV-1 remission following CCR5Delta32/Delta32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. 2019 Apr;568(7751):244-248. doi: 10.1038/s41586-019-1027-4. Epub 2019 Mar 5.
- Gupta RK, Peppa D, Hill AL, Galvez C, Salgado M, Pace M, McCoy LE, Griffith SA, Thornhill J, Alrubayyi A, Huyveneers LEP, Nastouli E, Grant P, Edwards SG, Innes AJ, Frater J, Nijhuis M, Wensing AMJ, Martinez-Picado J, Olavarria E. Evidence for HIV-1 cure after CCR5Delta32/Delta32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV. 2020 May;7(5):e340-e347. doi: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2. Epub 2020 Mar 10.
- Alrubayyi A, Gea-Mallorqui E, Touizer E, Hameiri-Bowen D, Kopycinski J, Charlton B, Fisher-Pearson N, Muir L, Rosa A, Roustan C, Earl C, Cherepanov P, Pellegrino P, Waters L, Burns F, Kinloch S, Dong T, Dorrell L, Rowland-Jones S, McCoy LE, Peppa D. Characterization of humoral and SARS-CoV-2 specific T cell responses in people living with HIV. Nat Commun. 2021 Oct 5;12(1):5839. doi: 10.1038/s41467-021-26137-7.
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Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 125096
- 2020-000288-22 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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