Klinische Studie zur Bewertung der Auswirkungen der Letermovir-Prophylaxe auf die T-Zell-Immunaktivierung bei Teilnehmern mit behandelter HIV-1-Infektion (PROACTIV)
Pilotierte, randomisierte, offene, nicht aktive, vergleichskontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Auswirkungen der Letermovir-Prophylaxe auf die T-Zell-Immunaktivierung bei Teilnehmern mit behandelter HIV-1-Infektion
Menschen mit HIV (PLWH) entwickeln häufiger Gesundheitsprobleme wie Herzkrankheiten, Diabetes, verschiedene Krebsarten und Erkrankungen, die das Gehirn beeinträchtigen können, selbst wenn sie unter antiretroviraler Behandlung (ART) eine nicht nachweisbare Viruslast (VL) haben allgemeine Bevölkerung.
Diese Erkrankungen treten bei Menschen mit HIV früher auf als bei HIV-negativen Personen mit ähnlichem Lebensstil. Es wird angenommen, dass anhaltende Entzündungen im Körper trotz antiretroviraler Therapie zur Entwicklung dieser Erkrankungen beitragen, die sich auf das gesunde Altern von Menschen mit HIV auswirken können.
Das Zytomegalievirus (CMV) ist eine sehr häufige Infektion bei Menschen mit HIV und ein wichtiger Auslöser von Entzündungen im Körper, die die Funktion der Immunzellen im Körper (Abwehrsystem) beeinträchtigen und zu unerwünschter Aktivierung und Schädigung des Darms führen können, wodurch dieser undichter wird . Ein Medikament namens Valganciclovir mit starker Wirkung gegen CMV hat bereits gezeigt, dass es diese potenziell schädliche Entzündung im Körper reduziert.
In dieser Studie wollen die Forscher untersuchen, ob ein neues Medikament namens Letermovir in Kombination mit einer HIV-Behandlung die Replikation (Vermehrung) von CMV verhindert und dadurch Entzündungen im Körper reduziert. Letermovir hat die Zulassung erhalten, die CMV-Vermehrung bei Patienten zu verhindern, die Knochenmarktransplantationen erhalten. Es hat sich gezeigt, dass es im Vergleich zu anderen verfügbaren Medikamenten ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweist und voraussichtlich kaum Wechselwirkungen mit Anti-HIV-Medikamenten hat.
Ziel dieser Studie ist es herauszufinden, ob Letermovir sicher und wirksam bei der Reduzierung der CMV-bedingten Immunaktivierung und Entzündung bei Menschen mit HIV ist. Diese Erkenntnisse werden uns dabei helfen, größere Studien zu entwerfen, um Personen zu identifizieren, die am meisten von dieser Behandlung profitieren würden, um die Entwicklung von Gesundheitszuständen zu verhindern, die ihre Lebensqualität beeinträchtigen können.
Studienübersicht
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Katie Spears
- Telefonnummer: +44 020 7472 6232
- E-Mail: k.spears@nhs.net
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Dimitra Peppa
- E-Mail: d.peppa@ucl.ac.uk
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Ist HIV-1-Antikörper-positiv mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≤50 Kopien/ml für mehr als 12 Monate
- ≥50 Jahre alt, egal welchen Geschlechts
- Frauen im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklären, für die Dauer der Studie eine Schwangerschaft zu vermeiden und die in Abschnitt 7.1 beschriebenen Verhütungsmethoden anzuwenden
- Hat vor dem Screening einen CD4-Nadirwert von ≤200 Zellen/mm3
- Hat seit ≥ 6 Monaten eine antiretrovirale Therapie erhalten
- Hat innerhalb eines Jahres nach dem Studienscreening CMV-IgG-Seropositivität dokumentiert
- Hat innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare (≤168 internationale Einheiten/ml) CMV-Desoxyribonukleinsäure (DNA).
- Laborparameter sind nach Feststellung des Prüfarztes nicht klinisch signifikant
- Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) hat eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie und zukünftige biomedizinische Forschung abgegeben
Ausschlusskriterien:
- Ist HIV-1-Antikörper-positiv mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≤50 Kopien/ml für mehr als 12 Monate
- ≥50 Jahre alt, egal welchen Geschlechts
- Frauen im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklären, für die Dauer der Studie eine Schwangerschaft zu vermeiden und die in Abschnitt 7.1 beschriebenen Verhütungsmethoden anzuwenden
- Hat vor dem Screening einen CD4-Nadirwert von ≤200 Zellen/mm3
- Hat seit ≥ 6 Monaten eine antiretrovirale Therapie erhalten
- Hat innerhalb eines Jahres nach dem Studienscreening CMV-IgG-Seropositivität dokumentiert
- Hat innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare (≤168 internationale Einheiten/ml) CMV-Desoxyribonukleinsäure (DNA).
- Laborparameter sind nach Feststellung des Prüfarztes nicht klinisch signifikant
- Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) hat eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie und zukünftige biomedizinische Forschung abgegeben
Hauptausschlusskriterien:
- Hat innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung eine Vorgeschichte von Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder aktiver Colitis
- Hat innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung eine CMV-Endorganerkrankung in der Vorgeschichte
- Hat eine erhebliche Überempfindlichkeit oder eine andere Kontraindikation gegen einen der Bestandteile des Prüfpräparats, wie in der Fachinformation beschrieben
- Hat innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung eine nachweisbare HCV-RNA oder ein Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg).
- Hat eine Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen ≤5 Jahre vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
- Ist schwanger oder erwartet eine Schwangerschaft, stillt oder plant vom Zeitpunkt der Einwilligung bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie zu stillen
- Hat innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening eines der folgenden Arzneimittel erhalten: Ganciclovir; Valganciclovir; foscarnet; Aciclovir (≥ 3200 mg p.o. pro Tag oder ≥ 25 mg/kg i.v. pro Tag); Valaciclovir (≥3000 mg p.o. pro Tag) oder Famciclovir (≥1500 mg p.o. pro Tag).
- Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Behandlung in dieser Studie eine systemische immunsuppressive Therapie oder Immunmodulatoren angewendet oder wird diese voraussichtlich während der Studie benötigen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Letermovir
Letermovir 480 mg p.o. einmal täglich
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Letermovir 480 mg p.o. einmal täglich
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Kein Eingriff: Pflegestandard
Pflegestandard – Keine Intervention
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Änderung der Aktivierung globaler CD8-T-Zellen als Reaktion auf Letermovir.
Zeitfenster: Ausgangswert, Wochen 4, 8, 12, 16 und 24
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Um die Wirkung der CMV-Replikationshemmung mit Letermovir auf den Prozentsatz aktivierter (HLADR+CD38+) CD8-T-Zellen mithilfe einer Durchflusszytometrieanalyse in bestimmten Zeiträumen zu bewerten. Messung: Gemessen durch durchflusszytometrische Analyse. |
Ausgangswert, Wochen 4, 8, 12, 16 und 24
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Im Rahmen der explorativen Analyse wird eine quantitative Analyse der T-Zell-Untergruppen/des detaillierten phänotypischen Profils durchgeführt
Zeitfenster: Ausgangswert, Woche 12 und 24
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Im Rahmen der explorativen Analyse wird eine quantitative Analyse der T-Zell-Untergruppen/des detaillierten phänotypischen Profils durchgeführt
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Ausgangswert, Woche 12 und 24
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Charakterisierung des NK-Profils und der NK-Funktion als Reaktion auf Letermovir
Zeitfenster: Ausgangswert, Wochen 4, 8, 12, 16 und 24
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Um die Wirkung der CMV-Replikationshemmung mit Letermovir auf den NK-Zell-Phänotyp und die Zytokinproduktion (IFN-g/TNF) mittels Durchflusszytometrie zu bewerten. Messung: Gemessen durch durchflusszytometrische Analyse. |
Ausgangswert, Wochen 4, 8, 12, 16 und 24
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Hochauflösende Charakterisierung von Zellen, die zwischen angeborener und adaptiver Reaktion liegen
Zeitfenster: Ausgangswert, Woche 12 und 24
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Um die Wirkung der CMV-Replikationshemmung mit Letermovir auf NK-ähnliche Zellen (CD56+CD3+) zu bestimmten Zeitpunkten zu beurteilen. Messung: Gemessen durch durchflusszytometrische Analyse. |
Ausgangswert, Woche 12 und 24
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Bestimmen Sie das Ausmaß der CMV- und HIV-Replikation im Darm HIV-positiver Personen und wie sich die Intervention darauf auswirkt
Zeitfenster: Ausgangswert, Woche 12 und 24
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Zur Beurteilung von CMV-DNA und HIV-RNA in Darmbiopsien und der Wirkung der Intervention.
Messung: Gemessen durch quantitative PCR-Analyse und In-situ-Hybridisierung.
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Ausgangswert, Woche 12 und 24
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Beurteilung der Integrität der Darmbarriere und deren Auswirkungen durch den Eingriff
Zeitfenster: Ausgangswert, Woche 12 und 24
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Es sollte der Einfluss der CMV-Replikationshemmung mit Letermovir auf die Integrität der Darmbarriere in Darmbiopsien untersucht werden. Messung: Gemessen durch Immunhistochemie von Biopsieproben für Zonula occludens-1 (ZO-1). |
Ausgangswert, Woche 12 und 24
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Bewertung der Marker systemischer Entzündungen und deren Auswirkungen durch Interventionen
Zeitfenster: Ausgangswert, Wochen 4, 8, 12, 16 und 24
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Um den Einfluss der CMV-Replikationshemmung mit Letermovir auf entzündliche Zytokine/Chemokine (IL-1, IL-6, IP10, TNF-a), sTNFRII, mikrobielle Produkte/Aktivierung (LPS, sCD14, CRP) und Darmschädigungsmarker (iFABP) zu bewerten ), Gefäßdysfunktionsmarker (sICAM-1, sVCAM-1) im Blut von Menschen mit HIV. Messung: Gemessen durch ELISA. |
Ausgangswert, Wochen 4, 8, 12, 16 und 24
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Höher aufgelöste Analyse spezifischer Reaktionen auf die Peptidebene und deren Auswirkungen durch die Intervention
Zeitfenster: Ausgangswert, Wochen 4, 8, 12, 16 und 24
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Um den Einfluss von Letermovir auf CMV- und HIV-spezifische T-Zell-Reaktionen auf die Peptidstimulation mittels intrazellulärer Zytokinfärbung mit mehreren Parametern zu bewerten. Die Expression von Zytokinen wie IFN-γ, TNF und IL-2 sowie von Aktivierungsmarkern wird mittels Durchflusszytometrie in Verbindung mit etablierten Phänotyp- und Gedächtnismarkern gemessen. Messung: Gemessen durch durchflusszytometrische Analyse |
Ausgangswert, Wochen 4, 8, 12, 16 und 24
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Standardmäßige molekulare Analysen der Quantifizierung von Proviren und HIV-Transkripten, beides Ersatzmarker für eine persistierende Infektion
Zeitfenster: Ausgangswert, Wochen 4, 8, 12, 16 und 24
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Um den Einfluss der CMV-Replikationshemmung mit Letermovir auf HIV-DNA und zellassoziierte RNA zu bewerten. Messung: Gemessen durch quantitative Echtzeit-PCR und digitale Tröpfchen-PCR (ddPCR).
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Ausgangswert, Wochen 4, 8, 12, 16 und 24
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, Epling L, Teague J, Jacobson MA, Tracy RP, Corey L, Deeks SG. Valganciclovir reduces T cell activation in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery on antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2011 May 15;203(10):1474-83. doi: 10.1093/infdis/jir060.
- Bradley T, Peppa D, Pedroza-Pacheco I, Li D, Cain DW, Henao R, Venkat V, Hora B, Chen Y, Vandergrift NA, Overman RG, Edwards RW, Woods CW, Tomaras GD, Ferrari G, Ginsburg GS, Connors M, Cohen MS, Moody MA, Borrow P, Haynes BF. RAB11FIP5 Expression and Altered Natural Killer Cell Function Are Associated with Induction of HIV Broadly Neutralizing Antibody Responses. Cell. 2018 Oct 4;175(2):387-399.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.064. Epub 2018 Sep 27.
- Thornhill JP, Pace M, Martin GE, Hoare J, Peake S, Herrera C, Phetsouphanh C, Meyerowitz J, Hopkins E, Brown H, Dunn P, Olejniczak N, Willberg C, Klenerman P, Goldin R, Fox J, Fidler S, Frater J; CHERUB investigators. CD32 expressing doublets in HIV-infected gut-associated lymphoid tissue are associated with a T follicular helper cell phenotype. Mucosal Immunol. 2019 Sep;12(5):1212-1219. doi: 10.1038/s41385-019-0180-2. Epub 2019 Jun 25.
- Amir el-AD, Davis KL, Tadmor MD, Simonds EF, Levine JH, Bendall SC, Shenfeld DK, Krishnaswamy S, Nolan GP, Pe'er D. viSNE enables visualization of high dimensional single-cell data and reveals phenotypic heterogeneity of leukemia. Nat Biotechnol. 2013 Jun;31(6):545-52. doi: 10.1038/nbt.2594. Epub 2013 May 19.
- Levine JH, Simonds EF, Bendall SC, Davis KL, Amir el-AD, Tadmor MD, Litvin O, Fienberg HG, Jager A, Zunder ER, Finck R, Gedman AL, Radtke I, Downing JR, Pe'er D, Nolan GP. Data-Driven Phenotypic Dissection of AML Reveals Progenitor-like Cells that Correlate with Prognosis. Cell. 2015 Jul 2;162(1):184-97. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.047. Epub 2015 Jun 18.
- Peppa D, Pedroza-Pacheco I, Pellegrino P, Williams I, Maini MK, Borrow P. Adaptive Reconfiguration of Natural Killer Cells in HIV-1 Infection. Front Immunol. 2018 Mar 16;9:474. doi: 10.3389/fimmu.2018.00474. eCollection 2018.
- Gupta RK, Abdul-Jawad S, McCoy LE, Mok HP, Peppa D, Salgado M, Martinez-Picado J, Nijhuis M, Wensing AMJ, Lee H, Grant P, Nastouli E, Lambert J, Pace M, Salasc F, Monit C, Innes AJ, Muir L, Waters L, Frater J, Lever AML, Edwards SG, Gabriel IH, Olavarria E. HIV-1 remission following CCR5Delta32/Delta32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. 2019 Apr;568(7751):244-248. doi: 10.1038/s41586-019-1027-4. Epub 2019 Mar 5.
- Gupta RK, Peppa D, Hill AL, Galvez C, Salgado M, Pace M, McCoy LE, Griffith SA, Thornhill J, Alrubayyi A, Huyveneers LEP, Nastouli E, Grant P, Edwards SG, Innes AJ, Frater J, Nijhuis M, Wensing AMJ, Martinez-Picado J, Olavarria E. Evidence for HIV-1 cure after CCR5Delta32/Delta32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV. 2020 May;7(5):e340-e347. doi: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2. Epub 2020 Mar 10.
- Alrubayyi A, Gea-Mallorqui E, Touizer E, Hameiri-Bowen D, Kopycinski J, Charlton B, Fisher-Pearson N, Muir L, Rosa A, Roustan C, Earl C, Cherepanov P, Pellegrino P, Waters L, Burns F, Kinloch S, Dong T, Dorrell L, Rowland-Jones S, McCoy LE, Peppa D. Characterization of humoral and SARS-CoV-2 specific T cell responses in people living with HIV. Nat Commun. 2021 Oct 5;12(1):5839. doi: 10.1038/s41467-021-26137-7.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
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Andere Studien-ID-Nummern
- 125096
- 2020-000288-22 (EudraCT-Nummer)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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