Delvis tumorbestråling og immunterapi for uoperabel lungekræft

Denne undersøgelse vil udforske en ny behandlingsstrategi for ikke-resekabel lungeadenokarcinom, der kombinerer en unik ukonventionel stråleterapi-teknik til højdosis partiel tumorirradiation (PTI), der sparer det peritumorale immunsystem (PIM), med en immunterapi baseret på immuncheckpoint-hæmmere (ICI). Denne undersøgelse vil fokusere på patienter med større, ikke-resekable bulkylunge-tumorer, der tidligere har fejlet standardbehandling, eller er uegnede til konventionel radio-kemoterapi på grund af tumorstørrelse og -volumen, og som ikke har nogen yderligere terapeutisk mulighed tilbage. Denne nye, kombinerede tilgang vil blive tilbudt som et alternativ til palliativ eller bedst mulig støttende behandling. I tidligere undersøgelser har PTI vist sig at være effektiv, sikker og i stand til at inducerer signifikante immunmodulatoriske og neoadjuvante effekter i komplekse ikke-resekable resistente bulkytumorer, herunder lungekræft. PTI er tidligere blevet udforsket alene, og er derfor hidtil aldrig kombineret med nogen form for systemisk terapi, for først at vurdere dens egen effektivitet, når det gælder immunmodulation og tumor-kontrol. Dens kombination med immunterapi er meget attraktiv på grund af dens høje immunstimulerende potentiale, som vist i tidligere undersøgelser. Derudover er det blevet vist, at PD-L1-niveauet er bredt opreguleret efter stråleterapi, ikke kun på tumor-celler, men også på makrofager, myeloid-afledte suppressor-celler og afledte exosomer, hvilket korrelerer til forbedret effektivitet af immunterapi, der resulterer i bedre terapeutiske udfald. Når alt tages i betragtning, forventes det, at PTI-ICI-kombinationen vil generere en mere kraftfuld immunmodulatorisk anti-tumor effekt sammenlignet med konventionel stråleterapi-kombination med immunterapi, hvilket fører til forbedret tumor-kontrol og prognose. En af grundene til dette er PTI's skånende effekt på PIM, som ellers bestråles med en fuld dosis stråling, når konventionel stråleterapi anvendes, og derfor ødelægges, hvilket er grunden til, at den samme konventionelle stråleterapi er ret immunosuppressiv og ikke forventes at virke optimalt, når den kombineres med immunterapi. For at forbedre stråleterapiens terapeutiske forhold ved de højkomplekse ikke-resekable tumorer, der er tilbage uden andre terapeutiske muligheder, blev PTI bevidst designet til at tilføje til strålingsmedieret tumor-celledræbende komponent en yderligere komponent af strålingsinduceret immunmedieret tumor-celledræbning, et koncept kendt som "strålingsvaccinen". Dette koncept indebærer, at en meget høj, ablativ strålingsdosis (typisk 20-25Gy pr. fraktion) leveres udelukkende til det centrale bulkytumor-segment, mens det samtidig sparer det omgivende PIM og derved bevarer dets funktion. PTI vil blive leveret som en enkelt fraktion (1 dag) for at frigive tumor-antigener og pro-inflammatoriske cytokiner fra ødelagte tumor-celler, som derefter kunne sensibilisere lokoregionale (tidligere skånte) immunceller omkring tumoren, hvilket resulterer i en immun anti-tumor respons, som en ægte vaccine.

I forbindelse med PTI-behandlingsplanlægning vil det målrettede centrale tumor-segment, eller såkaldt BTV (Bystander Tumor Volume), blive afgrænset ved hjælp af kombinationen af 18F-FDG-PET-CT (PET-CT; ikke obligatorisk, hvis udført af patienten til formålet med stadieinddeling) og kontrastforstærket CT (obligatorisk). I tilfælde af, at der ikke er tilgængelig PET-CT på tidspunktet for behandlingsplanlægning, vil BTV blot blive kontureret som Gross Tumor Volume (GTV) minus 5-10mm. Denne margin vil afhænge af nærheden til nærliggende organer i risiko (OAR) (eksklusiv hovedbronkus eller hjerte). PTI vil blive leveret med fotoner ved hjælp af stereotaktisk kropsstråleterapi (SBRT) teknik. Baseret på tumorplacering, dens volumen og risikofaktorer relateret til nærliggende kritiske strukturer, kan strålingsdosis reduceres til 15Gy/fraktion, i henhold til patientens individuelle risikofaktorer, henholdsvis. Hvad angår ICI, vil en anti-PD-L1-antistof blive administreret med tre ugers intervaller indtil progression.

Denne undersøgelse vil udforske de potentielle kliniske fordele ved ovenstående innovative behandlingskoncept som en re-udfordringsbehandling: efter sygdomsprogression under initieret første-linje ICI-terapi, eller efter afbrydelse af ICI-terapi, vil et samme tidligere anvendt middel (ICI) blive tilføjet PTI for at forstærke dets immunologiske anti-tumor effekter. Behandlingsresponset vil blive målt ved at sammenligne progression-fri overlevelse 1 (PFS-1) (ICI-terapi alene) og progression-fri overlevelse 2 (PFS-2) (kombineret re-udfordring PTI-ICI) rater.

Analysen af de bio-molekylære mekanismer, der potentielt er ansvarlige for de observerede kliniske effekter af PTI-ICI-behandlingen i form af strålingsinduceret anti-tumor immunrespons, vil også blive udført. Dette vil inkludere anti-tumor immunitet som profilering af perifere blodmononukleære celler (PBMC) efter PTI-ICI-terapien gennem translationelle immunundersøgelser på blodprøver. To nøgle-cytokiner, der er involveret i modulation af immunrespons, Interleukin-2 (IL-2) og Interferon Gamma (INFg), vil serielt blive vurderet, ved baseline, efter stråleterapibehandling, før hver administration af ICI for at bestemme deres potentielle rolle i immunmodulation af PTI-ICI.

Dette er en pilotundersøgelse, hvor forskerne vil inkludere op til 10 patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-resekabel lungeadenokarcinom for at vurdere gennemførligheden og potentiel effektivitet af en ny tilgang.

Hypotesen indebærer, at for en effektiv immunmodulation, der fører til forbedret terapeutisk forhold, behøver hele tumorvolumenet muligvis ikke at bestråles, men kun et partielt tumorvolumen, der sparer PIM, for at overvinde tumortolerancen og initiere immuncyklussen i strålingsskånet PIM, hvilket resulterer i tumoricidale radio-immune anti-tumor effekter.

Det primære endepunkt vil være ΔPFS-rate (PFS-2 vs PFS-1) vurderet i henhold til de modificerede iRECIST-kriterier. Sekundære endepunkter vil inkludere total overlevelse, toksicitet og udforskning og validering af anti-kræft immunitet.

Når behandlingen er afsluttet, vil opfølgning blive udført regelmæssigt (ved 6 og 12 uger, og hver 3 måned derefter) med CT, MRT eller PET-CT-billeddannelse for at muliggøre endepunktsvurdering, eller til enhver tid i tilfælde af mistænkt sygdomsprogression. Patienter vil også blive fulgt klinisk med anamnese og fysiske undersøgelser, vitale tegn og laboratorieundersøgelser som angivet.