Částečné ozáření nádoru a imunoterapie u neoperovatelného karcinomu plic

Současná studie prozkoumá novou léčebnou strategii pro neoperovatelný adenokarcinom plic kombinující jedinečnou nekonvenční radioterapeutickou techniku pro vysokodávkové částečné ozáření nádoru (PTI) šetřící peritumorální imunitní mikroprostředí (PIM) s imunoterapií založenou na inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI). Současná studie se zaměří na pacienty s většími, neoperovatelnými objemnými plicními nádory, u kterých předchozí standardní léčba selhala, nebo kteří nejsou vhodní pro konvenční radio-chemoterapii kvůli velikosti a objemu nádoru, a nemají žádnou další terapeutickou možnost. Tento nový, kombinovaný přístup bude nabízen jako alternativa k paliativní nebo nejlepší podpůrné péči. V předchozích studiích se PTI ukázalo jako účinné, bezpečné a schopné vyvolat významné imunomodulační a neoadjuvantní účinky u komplexních neoperovatelných rezistentních objemných nádorů, včetně rakoviny plic. PTI bylo dříve zkoumáno samostatně, tedy dosud nikdy nebylo kombinováno s žádnou systémovou terapií, aby se nejprve posoudila jeho vlastní účinnost, pokud jde o imunomodulaci a kontrolu nádoru. Jeho kombinace s imunoterapií je velmi atraktivní díky svému vysokému imunostimulačnímu potenciálu, jak bylo ukázáno v předchozích studiích. Navíc bylo prokázáno, že hladina PD-L1 je po radioterapii široce zvýšena nejen na nádorových buňkách, ale také na makrofázích, myeloidních supresorových buňkách a odvozených exosomech, což koreluje se zlepšenou účinností imunoterapie vedoucí k lepším terapeutickým výsledkům. Vezmeme-li vše v úvahu, očekává se, že kombinace PTI-ICI vyvolá silnější imunomodulační protinádorový účinek ve srovnání s konvenční radioterapií kombinovanou s imunoterapií, což povede ke zlepšení kontroly nádoru a prognózy. Jedním z důvodů je šetřící účinek PTI na PIM, který je jinak při použití konvenční radioterapie ozařován plnou dávkou záření a tím zničen, což je důvod, proč je stejná konvenční radioterapie poměrně imunosupresivní a neočekává se, že by optimálně fungovala v kombinaci s imunoterapií. Za účelem zlepšení terapeutického poměru radioterapie u vysoce komplexních neoperovatelných nádorů bez jiných terapeutických možností bylo PTI záměrně navrženo tak, aby k radiací zprostředkované složce usmrcení nádorových buněk přidalo další složku radiací indukovaného imunitně zprostředkovaného usmrcení nádorových buněk, koncept známý jako „radiační vakcína“. Tento koncept znamená, že velmi vysoká, ablační dávka záření (typicky 20-25 Gy na frakci) je dodána výhradně do centrálního segmentu objemného nádoru, přičemž je současně ušetřeno okolní PIM, a tím je zachována jeho funkce. PTI bude podáváno jako jediná frakce (1 den) za účelem uvolnění nádorových antigenů a prozánětlivých cytokinů z ničených nádorových buněk, které by pak mohly senzibilizovat lokoregionální (dříve ušetřené) imunitní buňky obklopující nádor, což by vedlo k imunitní protinádorové odpovědi, jako skutečná vakcína.

Pro účely plánování PTI léčby bude cílový centrální segment nádoru, tzv. BTV (Bystander Tumor Volume), vymezen pomocí kombinace 18F-FDG-PET-CT (PET-CT; není povinné, pokud bylo provedeno pacientem za účelem stagingu) a kontrastem zvýrazněného CT (povinné). Pokud v době plánování léčby není k dispozici PET-CT, bude BTV jednoduše konturován jako hrubý objem nádoru (GTV) mínus 5-10 mm. Tento okraj bude záviset na blízkosti blízkých orgánů v riziku (OAR) (kromě hlavního bronchu nebo srdce). PTI bude dodáváno fotony pomocí stereotaktické tělesné radioterapie (SBRT). Na základě umístění nádoru, jeho objemu a rizikových faktorů souvisejících s blízkými kritickými strukturami může být dávka záření snížena na 15 Gy/frakci podle individuálních rizikových faktorů pacienta. Pokud jde o ICI, anti-PD-L1 protilátka bude podávána v třítýdenních intervalech až do progrese.

Současná studie prozkoumá potenciální klinické výhody výše popsaného inovativního léčebného konceptu jako léčby rechallenge: po progresi onemocnění během zahájené léčby ICI první linie nebo po ukončení léčby ICI bude stejný dříve použitý prostředek (ICI) přidán k PTI, aby se posílily jeho imunologické protinádorové účinky. Odezva na léčbu bude měřena porovnáním míry přežití bez progrese 1 (PFS-1) (samotná léčba ICI) a přežití bez progrese 2 (PFS-2) (kombinovaná rechallenge PTI-ICI).

Bude také provedena analýza biomolekulárních mechanismů potenciálně zodpovědných za pozorované klinické účinky léčby PTI-ICI z hlediska radiací indukované protinádorové imunitní odpovědi. To bude zahrnovat protinádorovou imunitu jako profilování mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) po léčbě PTI-ICI prostřednictvím translačních imunitních studií na vzorcích krve. Dva klíčové cytokiny zapojené do modulace imunitní odpovědi, interleukin-2 (IL-2) a interferon gama (INFg), budou sériově hodnoceny výchozí hodnoty, po radioterapeutické léčbě, před každým podáním ICI, aby se určila jejich potenciální role v imunomodulaci PTI-ICI.

Toto je pilotní studie, do které výzkumníci zařadí až 10 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým neoperovatelným adenokarcinomem plic, aby posoudili proveditelnost a potenciální účinnost nového přístupu.

Hypotéza předpokládá, že pro účinnou imunitní modulaci vedoucí ke zlepšení terapeutického poměru nemusí být ozářena celá nádorová masa, ale pouze částečná nádorová masa šetřící PIM, aby se překonala nádorová tolerance a inicioval imunitní cyklus v radiací ušetřeném PIM, což povede k tumoricidním radio-imunitním protinádorovým účinkům.

Primárním cílovým ukazatelem bude míra ∆PFS (PFS-2 vs. PFS-1) hodnocená podle upravených kritérií iRECIST. Sekundární cílové ukazatele budou zahrnovat celkové přežití, toxicitu a průzkum a validaci protinádorové imunity.

Po dokončení léčby bude následná péče prováděna pravidelně (v 6. a 12. týdnu a poté každé 3 měsíce) pomocí CT, MRT nebo PET-CT zobrazování, aby bylo možné hodnotit cílové ukazatele, nebo kdykoli v případě podezření na progresi onemocnění. Pacienti budou také klinicky sledováni s anamnézou a fyzikálními vyšetřeními, vitálními funkcemi a laboratorními vyšetřeními podle indikace.