Partielle Tumorbestrahlung und Immuntherapie bei nicht resezierbarem Lungenkrebs

Die vorliegende Studie untersucht eine neuartige Behandlungsstrategie für nicht resektables Lungenadenokarzinom, die eine einzigartige, unkonventionelle Strahlentherapietechnik zur hochdosierten partiellen Tumor-Bestrahlung (PTI) kombiniert, die das peritumorale immunologische Mikromilieu (PIM) schont, mit einer auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) basierenden Immuntherapie. Die vorliegende Studie konzentriert sich auf Patienten mit größeren, nicht resektablen, voluminösen Lungentumoren, bei denen eine vorherige Standardtherapie versagt hat oder die aufgrund von Tumorgröße und -volumen für eine konventionelle Radio-Chemotherapie ungeeignet sind und keine weitere therapeutische Option mehr haben. Dieser neuartige, kombinierte Ansatz wird als Alternative zu einer palliativen oder bestmöglichen unterstützenden Pflege angeboten. In früheren Studien hat sich PTI als wirksam, sicher und in der Lage erwiesen, signifikante immunmodulatorische und neoadjuvante Effekte bei komplexen, nicht resektablen, resistenten voluminösen Tumoren, einschließlich Lungenkrebs, zu induzieren. PTI wurde bisher allein untersucht und daher noch nie mit einer Art von systemischer Therapie kombiniert, um zunächst seine eigene Wirksamkeit in Bezug auf Immunmodulation und Tumorkontrolle zu bewerten. Seine Kombination mit Immuntherapie ist aufgrund seines hohen immunstimulierenden Potenzials, wie in früheren Studien gezeigt, sehr attraktiv. Zusätzlich hat sich gezeigt, dass der PD-L1-Spiegel nach Strahlentherapie weitgehend hochreguliert wird, nicht nur auf Tumorzellen, sondern auch auf Makrophagen, myeloide Suppressorzellen und abgeleitete Exosomen, was mit einer verbesserten Wirksamkeit der Immuntherapie und damit besseren therapeutischen Ergebnissen korreliert. Unter Berücksichtigung all dieser Faktoren wird erwartet, dass die PTI-ICI-Kombination im Vergleich zur konventionellen Strahlentherapie-Kombination mit Immuntherapie einen stärkeren immunmodulatorischen antitumoralen Effekt erzeugt, was zu verbesserter Tumorkontrolle und Prognose führt. Einer der Gründe hierfür ist der Schonungseffekt von PTI auf das PIM, das bei konventioneller Strahlentherapie mit einer vollen Strahlendosis bestrahlt und daher zerstört wird, weshalb dieselbe konventionelle Strahlentherapie ziemlich immunsuppressiv ist und bei Kombination mit Immuntherapie nicht optimal wirken kann. Um das therapeutische Verhältnis der Strahlentherapie bei hochkomplexen, nicht resektablen Tumoren ohne andere therapeutische Optionen zu verbessern, wurde PTI gezielt so konzipiert, dass es zur strahlungsvermittelten Tumorzellabtötungskomponente eine zusätzliche Komponente der strahlungsinduzierten, immunvermittelten Tumorzellabtötung hinzufügt, ein Konzept, das als "Strahlungs-Impfstoff" bekannt ist. Dieses Konzept impliziert, dass eine sehr hohe, ablative Strahlendosis (typischerweise 20-25 Gy pro Fraktion) ausschließlich an das zentrale voluminöse Tumorsegment abgegeben wird, während gleichzeitig das umgebende PIM geschont und somit seine Funktion erhalten bleibt. PTI wird als Einzelfraktion (1 Tag) verabreicht, um Tumorantigene und proinflammatorische Zytokine aus zerstörten Tumorzellen freizusetzen, die dann lokoregionale (zuvor geschonte) Immunzellen in der Tumorumgebung sensibilisieren könnten, was zu einer immunologischen Antitumorantwort führt, ähnlich wie bei einem echten Impfstoff.

Für die Zwecke der PTI-Behandlungsplanung wird das zielgerichtete zentrale Tumorsegment, das sogenannte BTV (Bystander Tumor Volume), unter Verwendung einer Kombination von 18F-FDG-PET-CT (PET-CT; nicht obligatorisch, falls vom Patienten zum Staging durchgeführt) und kontrastverstärktem CT (obligatorisch) abgegrenzt. Falls zum Zeitpunkt der Behandlungsplanung kein PET-CT verfügbar ist, wird das BTV einfach als das makroskopische Tumorvolumen (GTV) minus 5-10 mm konturiert. Dieser Rand hängt von der Nähe zu benachbarten Risikoorganen (OAR) (ausgenommen Hauptbronchus oder Herz) ab. PTI wird mit Photonen mittels stereotaktischer Körperstrahlentherapie (SBRT) verabreicht. Basierend auf Tumorbefund, seinem Volumen und Risikofaktoren im Zusammenhang mit nahegelegenen kritischen Strukturen kann die Strahlendosis entsprechend den individuellen Risikofaktoren des Patienten auf 15 Gy/Fraktion reduziert werden. Bezüglich des ICI wird ein Anti-PD-L1-Antikörper in dreiwöchigen Intervallen bis zum Progress verabreicht.

Die vorliegende Studie untersucht die potenziellen klinischen Vorteile des oben beschriebenen innovativen Behandlungskonzepts als Rechallenge-Behandlung: Nach Krankheitsprogress während der eingeleiteten Erstlinien-ICI-Therapie oder nach Abbruch der ICI-Therapie wird ein zuvor verwendetes Mittel (ICI) zu PTI hinzugefügt, um dessen immunologische Antitumoreffekte zu verstärken. Das Ansprechen auf die Behandlung wird durch Vergleich der progressionsfreien Überlebenszeit 1 (PFS-1) (ICI-Therapie allein) und der progressionsfreien Überlebenszeit 2 (PFS-2) (kombinierte Rechallenge PTI-ICI) gemessen.

Es wird auch eine Analyse der biomolekularen Mechanismen durchgeführt, die potenziell für die beobachteten klinischen Effekte der PTI-ICI-Behandlung in Bezug auf die strahlungsinduzierte antitumorale Immunantwort verantwortlich sind. Dies umfasst die Antitumorimmunität als Profilierung peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) nach der PTI-ICI-Therapie durch translationale Immunstudien an Blutproben. Zwei Schlüsselzytokine, die an der Modulation der Immunantwort beteiligt sind, Interleukin-2 (IL-2) und Interferon Gamma (INFg), werden seriell zu Beginn, nach der Strahlentherapiebehandlung und vor jeder Verabreichung des ICI bewertet, um ihre potenzielle Rolle bei der Immunmodulation durch PTI-ICI zu bestimmen.

Dies ist eine Pilotstudie, in der die Untersucher bis zu 10 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht resektablem Lungenadenokarzinom einschließen, um die Machbarkeit und potenzielle Wirksamkeit eines neuartigen Ansatzes zu bewerten. Die Hypothese impliziert, dass für eine effektive Immunmodulation, die zu einem verbesserten therapeutischen Verhältnis führt, möglicherweise nicht das gesamte Tumorvolumen bestrahlt werden muss, sondern nur ein Teil des Tumorvolumens, der das PIM schont, um die Tumortoleranz zu überwinden und den Immunzyklus im strahlungsgeschonten PIM zu initiieren, was zu tumoriziden radioimmunologischen Antitumoreffekten führt.

Der primäre Endpunkt wird die ΔPFS-Rate (PFS-2 vs. PFS-1) sein, bewertet nach den modifizierten iRECIST-Kriterien. Sekundäre Endpunkte umfassen das Gesamtüberleben, die Toxizität sowie die Erforschung und Validierung der Antikrebsimmunität.

Nach Abschluss der Behandlung erfolgt eine regelmäßige Nachbeobachtung (nach 6 und 12 Wochen und danach alle 3 Monate) mittels CT-, MRT- oder PET-CT-Bildgebung, um die Endpunktbewertung zu ermöglichen, oder jederzeit bei Verdacht auf Krankheitsprogress. Die Patienten werden auch klinisch mit Anamnese und körperlichen Untersuchungen, Vitalzeichen und Laboruntersuchungen nach Indikation nachbeobachtet.