Irradiação Parcial do Tumor e Imunoterapia para Cancro do Pulmão Não Ressecável

O presente estudo explorará uma nova estratégia de tratamento para o adenocarcinoma pulmonar irressecável, combinando uma técnica única de radioterapia não convencional para irradiação tumoral parcial de alta dose (PTI) que poupa o microambiente imunitário peritumoral (PIM) com uma imunoterapia baseada num inibidor de pontos de controlo imunitário (ICI). O presente estudo focar-se-á em doentes com tumores pulmonares volumosos, irressecáveis e de maiores dimensões, que falharam previamente a terapêutica padrão ou são inadequados para radioquimioterapia convencional devido ao tamanho e volume do tumor, e não têm mais qualquer opção terapêutica disponível. Esta nova abordagem combinada será oferecida como uma alternativa aos cuidados paliativos ou de suporte. Em estudos anteriores, a PTI demonstrou ser eficaz, segura e capaz de induzir efeitos imunomoduladores e neoadjuvantes significativos em tumores volumosos, complexos, irressecáveis e resistentes, incluindo cancro do pulmão. A PTI foi anteriormente explorada sozinha, portanto, até agora, nunca foi combinada com qualquer tipo de terapia sistémica, de modo a avaliar primeiro a sua própria eficácia no que diz respeito à imunomodulação e controlo tumoral. A sua combinação com imunoterapia é muito atrativa devido ao seu elevado potencial imunoestimulador, conforme demonstrado em estudos anteriores. Adicionalmente, foi demonstrado que o nível de PD-L1 é amplamente regulado positivamente após radioterapia, não apenas nas células tumorais, mas também em macrófagos, células supressoras derivadas da linhagem mieloide e exossomas derivados, o que se correlaciona com uma maior eficácia da imunoterapia, resultando em melhores resultados terapêuticos. Tendo tudo isto em conta, espera-se que a combinação PTI-ICI gere um efeito anti-tumoral imunomodulador mais potente em comparação com a combinação de radioterapia convencional com imunoterapia, levando a um melhor controlo tumoral e prognóstico. Uma das razões para isto é o efeito poupador da PTI no PIM, que, de outra forma, é irradiado com uma dose completa de radiação quando é utilizada radioterapia convencional e, portanto, destruído, razão pela qual a mesma radioterapia convencional é bastante imunossupressora e não se espera que funcione de forma ideal quando combinada com imunoterapia. Para melhorar o rácio terapêutico da radioterapia nos tumores altamente complexos e irressecáveis, sem outras opções terapêuticas, a PTI foi concebida propositadamente para adicionar ao componente de morte de células tumorais mediada por radiação, um componente adicional de morte de células tumorais mediada por imunidade induzida por radiação, um conceito conhecido como "vacina de radiação". Este conceito implica que uma dose de radiação muito elevada e ablativa (tipicamente 20-25Gy por fração) seja administrada exclusivamente ao segmento central do tumor volumoso, poupando ao mesmo tempo o PIM circundante e, portanto, preservando a sua função. A PTI será administrada como uma única fração (1 dia) para libertar antigénios tumorais e citocinas pró-inflamatórias das células tumorais destruídas, que poderão então sensibilizar as células imunitárias loco-regionais (previamente poupadas) que rodeiam o tumor, resultando numa resposta imunitária anti-tumoral, como uma verdadeira vacina.

Para efeitos de planeamento do tratamento PTI, o segmento tumoral central alvo, ou o chamado BTV (Volume Tumoral Espectador), será delineado utilizando a combinação de 18F-FDG-PET-CT (PET-CT; não obrigatório, se realizado pelo doente para efeitos de estadiamento) e TC com contraste (obrigatório). Caso não haja PET-CT disponível no momento do planeamento do tratamento, o BTV será simplesmente contornado como o Volume Tumoral Bruto (GTV) menos 5-10mm. Esta margem dependerá da proximidade dos órgãos de risco (OAR) próximos (excluindo o brônquio principal ou o coração). A PTI será administrada com fotões por meio da técnica de radioterapia corporal estereotáxica (SBRT). Com base na localização do tumor, no seu volume e nos fatores de risco relacionados com estruturas críticas próximas, a dose de radiação poderá ser reduzida para 15Gy/fração, de acordo com os fatores de risco individuais do doente, respetivamente. Relativamente ao ICI, um anticorpo anti-PD-L1 será administrado em intervalos de três semanas até à progressão.

O presente estudo explorará as potenciais vantagens clínicas do conceito de tratamento inovador acima descrito como um tratamento de re-desafio: após a progressão da doença durante a terapia ICI de primeira linha iniciada, ou após a descontinuação da terapia ICI, o mesmo agente previamente utilizado (ICI) será adicionado à PTI para potenciar os seus efeitos anti-tumorais imunológicos. A resposta ao tratamento será medida comparando as taxas de sobrevivência livre de progressão 1 (PFS-1) (terapia ICI sozinha) e sobrevivência livre de progressão 2 (PFS-2) (re-desafio combinado PTI-ICI).

A análise dos mecanismos biomoleculares potencialmente responsáveis pelos efeitos clínicos observados do tratamento PTI-ICI em termos de resposta imunitária anti-tumoral induzida por radiação também será realizada. Isto incluirá a imunidade anti-tumoral através da caracterização das células mononucleares do sangue periférico (PBMC) após a terapia PTI-ICI por meio de estudos imunitários translacionais em espécimes de sangue. Duas citocinas-chave envolvidas na modulação da resposta imunitária, a Interleucina-2 (IL-2) e o Interferão Gama (INFg), serão avaliadas em série, na linha de base, após o tratamento de radioterapia, antes de cada administração do ICI, de forma a determinar o seu potencial papel na imunomodulação pela PTI-ICI.

Este é um estudo piloto no qual os investigadores irão recrutar até 10 doentes com adenocarcinoma pulmonar irressecável localmente avançado ou metastático para avaliar a viabilidade e a potencial eficácia de uma nova abordagem.

A hipótese implica que, para uma modulação imunitária eficaz que leve a uma melhoria do rácio terapêutico, poderá não ser necessário irradiar todo o volume tumoral, mas apenas um volume tumoral parcial que poupe o PIM, de forma a ultrapassar a tolerância tumoral, iniciando o ciclo imunitário no PIM poupado pela radiação, resultando em efeitos anti-tumorais radioimunes tumoricidas.

O endpoint primário será a taxa de ∆PFS (PFS-2 vs PFS-1) avaliada de acordo com os critérios iRECIST modificados. Os endpoints secundários incluirão a sobrevivência global, a toxicidade e a exploração e validação da imunidade anti-cancro.

Uma vez concluído o tratamento, o seguimento será realizado regularmente (às 6 e 12 semanas, e de 3 em 3 meses posteriormente) por imagiologia de TC, RM ou PET-CT para permitir a avaliação dos endpoints, ou a qualquer momento em caso de suspeita de progressão da doença. Os doentes também serão seguidos clinicamente com história e exames físicos, sinais vitais e exames laboratoriais, conforme indicado.