Irradiazione Parziale del Tumore e Immunoterapia per il Carcinoma Polmonare Non Resecabile

Il presente studio esplorerà una nuova strategia terapeutica per l'adenocarcinoma polmonare non resecabile, combinando una tecnica radioterapica non convenzionale unica per l'irradiazione parziale ad alta dose del tumore (PTI), che risparmia il microambiente immunitario peritumorale (PIM), con un'immunoterapia basata su un inibitore dei checkpoint immunitari (ICI). Il presente studio si concentrerà su pazienti con tumori polmonari voluminosi, non resecabili e di grandi dimensioni, che hanno precedentemente fallito la terapia standard di cura, o che non sono idonei per la radio-chemioterapia convenzionale a causa delle dimensioni e del volume del tumore, e non hanno più alcuna opzione terapeutica disponibile. Il presente approccio combinato e innovativo sarà offerto come alternativa a una cura palliativa o al miglior trattamento di supporto. In studi precedenti, la PTI si è dimostrata efficace, sicura e capace di indurre significativi effetti immunomodulatori e neoadiuvanti in tumori voluminosi, complessi, resistenti e non resecabili, incluso il cancro del polmone. La PTI è stata precedentemente esplorata da sola, pertanto finora non è mai stata combinata con alcun tipo di terapia sistemica, al fine di valutarne prima l'efficacia intrinseca in termini di immunomodulazione e controllo tumorale. La sua combinazione con l'immunoterapia è molto attraente a causa del suo alto potenziale immunostimolante, come dimostrato in studi precedenti. Inoltre, è stato dimostrato che il livello di PD-L1 è ampiamente sovraregolato dopo la radioterapia, non solo sulle cellule tumorali, ma anche sui macrofagi, sulle cellule soppressorie di derivazione mieloide e sugli esosomi derivati, il che si correla a una maggiore efficacia dell'immunoterapia, con conseguenti migliori esiti terapeutici. Considerando tutto ciò insieme, ci si aspetta che la combinazione PTI-ICI generi un effetto immunomodulatore anti-tumorale più potente rispetto alla combinazione della radioterapia convenzionale con l'immunoterapia, portando a un miglior controllo del tumore e a una prognosi migliore. Una delle ragioni di ciò è l'effetto di risparmio della PTI sul PIM, che altrimenti viene irradiato con una dose piena di radiazioni quando si utilizza la radioterapia convenzionale e quindi distrutto, motivo per cui la stessa radioterapia convenzionale è piuttosto immunosoppressiva e non ci si aspetta che funzioni in modo ottimale se combinata con l'immunoterapia. Per migliorare il rapporto terapeutico della radioterapia nei tumori altamente complessi e non resecabili, privi di altre opzioni terapeutiche, la PTI è stata progettata appositamente per aggiungere al componente di uccisione delle cellule tumorali mediato dalle radiazioni, un ulteriore componente di uccisione delle cellule tumorali mediata dal sistema immunitario indotta dalle radiazioni, un concetto noto come "vaccino-radiazioni". Questo concetto implica che una dose di radiazione molto alta, ablativa (tipicamente 20-25Gy per frazione), viene erogata esclusivamente al segmento centrale del tumore voluminoso, risparmiando allo stesso tempo il PIM circostante e preservandone quindi la funzione. La PTI verrà somministrata in un'unica frazione (1 giorno) al fine di rilasciare antigeni tumorali e citochine pro-infiammatorie dalle cellule tumorali distrutte, che potrebbero poi sensibilizzare le cellule immunitarie loco-regionali (precedentemente risparmiate) che circondano il tumore, determinando una risposta immunitaria anti-tumorale, come un vero vaccino.

Ai fini della pianificazione del trattamento PTI, il segmento tumorale centrale bersaglio, o cosiddetto BTV (Bystander Tumor Volume), verrà delineato utilizzando la combinazione di 18F-FDG-PET-CT (PET-CT; non obbligatorio, se eseguito dal paziente a scopo di stadiazione) e TC con mezzo di contrasto (obbligatorio). Nel caso in cui non sia disponibile una PET-CT al momento della pianificazione del trattamento, il BTV verrà semplicemente contornato come il Volume Tumorale Lordo (GTV) meno 5-10mm. Questo margine dipenderà dalla prossimità degli organi a rischio (OAR) vicini (esclusi i bronchi principali o il cuore). La PTI verrà erogata con fotoni mediante la tecnica di radioterapia corporea stereotassica (SBRT). In base alla localizzazione del tumore, al suo volume e ai fattori di rischio relativi alle strutture critiche vicine, la dose di radiazione potrebbe essere ridotta a 15Gy/frazione, secondo i fattori di rischio individuali del paziente, rispettivamente. Per quanto riguarda l'ICI, un anticorpo anti-PD-L1 verrà somministrato a intervalli di tre settimane fino alla progressione.

Il presente studio esplorerà i potenziali vantaggi clinici del sopra descritto concetto terapeutico innovativo come trattamento di riesposizione (rechallenge): dopo la progressione della malattia durante la terapia ICI di prima linea iniziata, o dopo l'interruzione della terapia ICI, lo stesso agente precedentemente utilizzato (ICI) verrà aggiunto alla PTI per potenziarne gli effetti immunologici anti-tumorali. La risposta al trattamento sarà misurata confrontando i tassi di sopravvivenza libera da progressione 1 (PFS-1) (sola terapia ICI) e sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS-2) (riesposizione combinata PTI-ICI).

Verrà anche effettuata l'analisi dei meccanismi bio-molecolari potenzialmente responsabili degli effetti clinici osservati del trattamento PTI-ICI in termini di risposta immune anti-tumorale indotta dalle radiazioni. Ciò includerà l'immunità anti-tumorale come profilo delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) dopo la terapia PTI-ICI attraverso studi immunitari traslazionali su campioni di sangue. Due citochine chiave coinvolte nella modulazione della risposta immunitaria, l'Interleuchina-2 (IL-2) e l'Interferone Gamma (INFg), verranno valutate serialmente, al basale, dopo il trattamento radioterapico, prima di ogni somministrazione dell'ICI, al fine di determinarne il potenziale ruolo nell'immunomodulazione da parte di PTI-ICI.

Questo è uno studio pilota in cui i ricercatori arruoleranno fino a 10 pazienti con adenocarcinoma polmonare non resecabile localmente avanzato o metastatico per valutare la fattibilità e la potenziale efficacia di un nuovo approccio.

L'ipotesi implica che per una modulazione immunitaria efficace che porti a un migliorato rapporto terapeutico, potrebbe non essere necessario irradiare l'intero volume tumorale, ma solo un volume tumorale parziale che risparmi il PIM, al fine di superare la tolleranza del tumore, avviando il ciclo immune nel PIM risparmiato dalle radiazioni, con conseguenti effetti anti-tumorali radio-immuni tumoricidi.

L'endpoint primario sarà il tasso di ∆PFS (PFS-2 vs PFS-1) valutato secondo i criteri iRECIST modificati. Gli endpoint secondari includeranno la sopravvivenza globale, la tossicità e l'esplorazione e validazione dell'immunità anti-cancro.

Una volta completato il trattamento, il follow-up verrà eseguito regolarmente (a 6 e 12 settimane, e successivamente ogni 3 mesi) mediante imaging TC, RM o PET-CT per consentire la valutazione degli endpoint, o in qualsiasi momento in caso di sospetta progressione della malattia. I pazienti saranno anche seguiti clinicamente con anamnesi ed esami fisici, segni vitali ed esami di laboratorio, come indicato.