Irradiación Parcial del Tumor e Inmunoterapia para Cáncer de Pulmón No Resecable

El presente estudio explorará una estrategia de tratamiento novedosa para el adenocarcinoma de pulmón irresecable que combina una técnica única de radioterapia no convencional para la irradiación parcial de tumores con dosis alta (PTI) preservando el microambiente inmunitario peritumoral (PIM) con una inmunoterapia basada en inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). El presente estudio se centrará en pacientes con tumores pulmonares voluminosos irresecables de mayor tamaño que hayan fracasado previamente en la terapia estándar, o que no sean aptos para la radioquimioterapia convencional debido al tamaño y volumen del tumor, y no tengan ninguna otra opción terapéutica disponible. Este nuevo enfoque combinado se ofrecerá como alternativa a los cuidados paliativos o de mejor soporte. En estudios previos, la PTI ha demostrado ser eficaz, segura y capaz de inducir efectos inmunomoduladores y neoadyuvantes significativos en tumores voluminosos resistentes complejos irresecables, incluido el cáncer de pulmón. La PTI se exploró previamente de forma aislada, por lo que hasta ahora nunca se ha combinado con ningún tipo de terapia sistémica, con el fin de evaluar primero su propia eficacia en lo que respecta a la inmunomodulación y el control tumoral. Su combinación con inmunoterapia es muy atractiva debido a su alto potencial inmunoestimulador, como se ha demostrado en estudios anteriores. Además, se ha demostrado que el nivel de PD-L1 aumenta ampliamente después de la radioterapia, no solo en las células tumorales, sino también en macrófagos, células supresoras de origen mieloide y exosomas derivados, lo que se correlaciona con una mayor efectividad de la inmunoterapia y mejores resultados terapéuticos. Teniendo todo esto en cuenta, se espera que la combinación PTI-ICI genere un efecto inmunomodulador antitumoral más potente en comparación con la combinación de radioterapia convencional con inmunoterapia, lo que conducirá a un mejor control tumoral y pronóstico. Una de las razones de esto es el efecto de preservación del PIM de la PTI, que de otro modo se irradia con una dosis completa de radiación cuando se utiliza radioterapia convencional y, por tanto, se destruye, razón por la cual la misma radioterapia convencional es bastante inmunosupresora y no se espera que funcione de manera óptima cuando se combina con inmunoterapia. Para mejorar la relación terapéutica de la radioterapia en tumores irresecables altamente complejos sin otras opciones terapéuticas, la PTI se diseñó específicamente para añadir al componente de muerte de células tumorales mediada por radiación, un componente adicional de muerte de células tumorales mediada por el sistema inmunitario inducida por radiación, un concepto conocido como "vacuna de radiación". Este concepto implica que se administra una dosis de radiación muy alta y ablativa (típicamente 20-25Gy por fracción) exclusivamente al segmento central del tumor voluminoso, preservando al mismo tiempo el PIM circundante y, por tanto, manteniendo su función. La PTI se administrará en una sola fracción (1 día) para liberar antígenos tumorales y citoquinas proinflamatorias de las células tumorales destruidas, que luego podrían sensibilizar a las células inmunitarias locorregionales (previamente preservadas) que rodean el tumor, resultando en una respuesta inmune antitumoral, como una verdadera vacuna.

Para la planificación del tratamiento con PTI, el segmento tumoral central objetivo, o denominado BTV (Volumen Tumoral Espectador), se delineará utilizando la combinación de 18F-FDG-PET-TC (PET-TC; no obligatorio, si se realiza por el paciente con fines de estadificación) y TC con contraste (obligatorio). En caso de que no haya PET-TC disponible en el momento de la planificación del tratamiento, el BTV simplemente se contorneará como el Volumen Tumoral Macroscópico (GTV) menos 5-10mm. Este margen dependerá de la proximidad de los órganos de riesgo cercanos (OAR) (excluyendo el bronquio principal o el corazón). La PTI se administrará con fotones mediante la técnica de radioterapia corporal estereotáctica (SBRT). Según la ubicación del tumor, su volumen y los factores de riesgo relacionados con estructuras críticas cercanas, la dosis de radiación podría reducirse a 15Gy/fracción, de acuerdo con los factores de riesgo individuales del paciente, respectivamente. En cuanto al ICI, se administrará un anticuerpo anti-PD-L1 a intervalos de tres semanas hasta la progresión.

El presente estudio explorará las posibles ventajas clínicas del innovador concepto de tratamiento descrito anteriormente como un tratamiento de redosificación: tras la progresión de la enfermedad durante la terapia ICI de primera línea iniciada, o tras la interrupción de la terapia ICI, se añadirá a la PTI el mismo agente previamente utilizado (ICI) para potenciar sus efectos antitumorales inmunológicos. La respuesta al tratamiento se medirá comparando las tasas de supervivencia libre de progresión 1 (PFS-1) (terapia ICI sola) y supervivencia libre de progresión 2 (PFS-2) (redosificación combinada PTI-ICI).

También se realizará el análisis de los mecanismos biomoleculares potencialmente responsables de los efectos clínicos observados del tratamiento PTI-ICI en términos de la respuesta inmune antitumoral inducida por radiación. Esto incluirá la inmunidad antitumoral mediante la caracterización de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) tras la terapia PTI-ICI a través de estudios inmunitarios traslacionales en muestras de sangre. Se evaluarán de forma seriada dos citoquinas clave involucradas en la modulación de la respuesta inmune, la Interleucina-2 (IL-2) y el Interferón Gamma (INFg), al inicio, después del tratamiento de radioterapia, antes de cada administración del ICI, para determinar su posible papel en la inmunomodulación por PTI-ICI.

Este es un estudio piloto en el que los investigadores incluirán hasta 10 pacientes con adenocarcinoma de pulmón irresecable localmente avanzado o metastásico para evaluar la viabilidad y la posible efectividad de un enfoque novedoso.

La hipótesis implica que para una modulación inmune efectiva que conduzca a una mejor relación terapéutica, puede que no sea necesario irradiar todo el volumen tumoral, sino solo un volumen tumoral parcial que preserve el PIM, para superar la tolerancia tumoral iniciando el ciclo inmune en el PIM preservado por la radiación, resultando en efectos antitumorales radioinmunes tumoricidas.

El criterio de valoración principal será la tasa de ΔPFS (PFS-2 vs PFS-1) evaluada según los criterios iRECIST modificados. Los criterios de valoración secundarios incluirán la supervivencia global, la toxicidad, y la exploración y validación de la inmunidad anticancerígena.

Una vez completado el tratamiento, se realizará un seguimiento de forma regular (a las 6 y 12 semanas, y cada 3 meses posteriormente) mediante imágenes de TC, RM o PET-TC para permitir la evaluación de los criterios de valoración, o en cualquier momento en caso de sospecha de progresión de la enfermedad. Los pacientes también serán seguidos clínicamente con historia y exámenes físicos, signos vitales y exámenes de laboratorio según se indique.