Evaluering af langtidsvirkningen af 4 til 6 måneders antiviralt behandlingsforløb for neurodevelopmental forstyrrelser forårsaget af medfødt cytomegalovirusinfektion

Studieidentifikation

Kort titel: 4-måneders vs. 6-måneders antiviral terapi for medfødt CMV-infektion: Et ikke-underlegenhedsstudie (CMV-DURATION).

Officiel titel: Evaluering af langtidseffekten af 4-måneders versus 6-måneders kursus antiviral terapi for neuroudviklingsforstyrrelse forårsaget af medfødt cytomegalovirusinfektion: Et multicenter, randomiseret, kontrolleret, ikke-underlegenheds klinisk studie.

Protokolversion: 1.1, 15. januar 2026.

2. Baggrund og begrundelse Medfødt cytomegalovirus (cCMV) infektion er den hyppigste infektiøse årsag til neuroudviklingsforstyrrelse og ikke-genetisk sensorineural høretab (SNHL) hos børn på verdensplan. Omkring 10-15% af symptomatiske spædbørn udvikler langsigtede neurologiske følgetilstande.

Den videnskabelige præmis for dette studie er baseret på to centrale observationer:

Banebrydende studier (f.eks. Kimberlin et al.) indikerer, at den langsigtede neuroudviklingsmæssige fordel ved et 6-måneders kursus over et 6-ugers kursus kan være medieret af vedvarende virussuppression, med virusbelastningsforskelle, der varer indtil omkring 4 måneders alderen.

Foreløbige data fra vores tidligere multicentersstudie tyder på, at et 4-måneders antiviralt kursus er signifikant overlegent et 6-ugers kursus i forbedring af langtidshjernens funktion.

Vi formoder, at efterhånden som det nyfødtes immunsystem modnes, kan aktiv virusreplikation overgå til en latent tilstand omkring 4 måneders alderen. Derfor kan et 4-måneders behandlingskursus være ikke-underlegent det 6-måneders standardkursus, hvilket potentielt optimerer terapien ved at reducere varighedsrelaterede risici (f.eks. lægemiddeltoksicitet, omkostninger, potentiale for resistens) samtidig med, at effektiviteten opretholdes.

3. Mål

Primært mål: At evaluere ikke-underlegenheden af et 4-måneders kursus versus et 6-måneders kursus af antiviral terapi på det sammensatte dårlige neuroudviklingsresultat ved 12 måneders alderen hos spædbørn med moderat til alvorlig symptomatisk cCMV-infektion.

Sekundære mål:

At sammenligne de langsigtede neuroudviklingsresultater (både dårlige og milde forstyrrelser) mellem de to behandlingsgrupper ved 12 og 24 måneders alderen.

At identificere højrisikofaktorer associeret med ugunstige langsigtede neuroudviklingsresultater.

At sammenligne sikkerhedsprofiler (f.eks. hematologisk, hepatisk, renal toksicitet) mellem 4-måneders og 6-måneders behandlingsregimer.

4. Studiedesign

Studiedesign: Prospektivt, multicenter, randomiseret, åben-label, parallelgruppe, aktivt kontrolleret, ikke-underlegenheds klinisk forsøg.

Randomisering: Berettigede deltagere vil blive randomiseret i et 1:1 forhold til enten Eksperimentel Gruppe (4-måneders kursus) eller Aktiv Kontrolgruppe (6-måneders kursus). Randomisering vil blive udført ved hjælp af en computer-genereret blokrandomiseringssekvens.

Blinding: Dette er et åben-label studie. Resultatvurderere for centrale neuroudviklings- og audiologiske evalueringer opfordres til at være blindet for behandlingstildeling, hvor det er muligt.

Stikprøvestørrelse: I alt 150 forsøgspersoner vil blive inkluderet for at give 126 evaluerbare forsøgspersoner ved den endelige opfølgning (63 pr. gruppe). Denne beregning er baseret på en forventet sammensat dårlig resultatsrate på 20% ved 12 måneder, en ikke-underlegenhedsmargin (Δ) på 20%, en ensidet alfa på 0,025 og 80% styrke, idet der tages højde for en 16% frafaldsrate.

5. Deltagere

Inklusionskriterier:

Bekræftet medfødt CMV-infektion (CMV DNA påvist i urin, blod eller serum inden for 21 dage efter fødsel).

Klinisk sygdom klassificeret som moderat eller alvorlig symptomatisk cCMV-infektion (defineret ved involvering af flere systemer, herunder mindst en neurologisk fund, eller to eller flere centrale nervesystemfund såsom mikrocefali, billeddannende abnormaliteter, SNHL, chorioretinitis eller positivt CMV DNA i CSF).

Alder ved inklusion ≤ 30 dage. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra forældre eller værge(r).

Eksklusionskriterier:

Gestationsalder < 32 uger. Fødselsvægt < 1,8 kg. Fravær af informeret samtykke. Bekræftede genetiske mutationer associeret med høretab (f.eks. GJB2). Samtidige større genetiske eller metaboliske sygdomme kendt for at påvirke neuroudvikling. Forekomst af andre intrakranielle infektioner i neonatalperioden. Enhver tilstand, der efter undersøgelsens leders mening ville gøre spædbarnet uegnet til studiet eller forhindre evaluering.

6. Interventioner

Medicinering: Alle deltagere vil modtage standard antiviral terapi.

Intravenøs Ganciclovir: 6 mg/kg pr. dosis, administreret to gange dagligt (hver 12. time) via intravenøs infusion.

Oral Valganciclovir: 16 mg/kg pr. dosis, administreret to gange dagligt (hver 12. time).

Valget mellem intravenøs eller oral terapi vil være efter den behandlende læges skøn baseret på spædbarnets kliniske status og evne til at tolerere oral medicin.

Gruppetildelinger:

Eksperimentel Gruppe (4-måneders kursus): Modtager antiviral terapi i en total varighed på 4 måneder (ca. 16 uger).

Aktiv Kontrolgruppe (6-måneders kursus): Modtager antiviral terapi i en total varighed på 6 måneder (ca. 24 uger), i overensstemmelse med den nuværende internationale standardpleje.

7. Studieprocedurer og vurderinger

Screenings- & Baseline (≤21 dage): Diagnosebekræftelse, baseline-labprøver (hematologi, hepatisk/renal funktion, blod/urin CMV DNA-belastning) og omfattende vurderinger (kranieimaging, hjerne stamme auditivt fremkaldt potentiale, oftalmologisk undersøgelse, abdominal ultralyd).

Behandlingsfase: Klinisk & Sikkerhedsmonitering: Opfølgning hver 2. uge for spædbørn ≤3 måneder gamle, og månedligt for spædbørn >3 måneder gamle indtil afslutningen af deres tildelte terapi. Vurderinger inkluderer fysisk undersøgelse, sikkerhedslabs (komplet blodtælling med differential, hepatisk/renal funktion) og CMV DNA-belastningsmonitering.

Efter-behandlings opfølgning: Planlagte besøg: Alle deltagere vil blive evalueret ved 6, 12 og 24 måneders alderen (kronologisk).

Resultatvurderinger: Hver opfølgning inkluderer:

Neurologisk/Udviklingsmæssig: Standardiseret neuroudviklingstestning ved brug af Griffiths Mental Development Scales, Bayley Scales of Infant Development-II (BSID-II), eller Bayley Scales of Infant and Toddler Development-III (Bayley-III). Neurologisk undersøgelse for cerebral parese, epilepsi og adfærdsforstyrrelser.

Audiologisk: Omfattende hørevurdering inklusive hjerne stamme auditivt fremkaldt potentiale for at definere SNHL alvorlighed.

Oftalmologisk: Nethindeundersøgelse for at opdage chorioretinitis eller andre synsforstyrrelser.

Andet: Klinisk undersøgelse, sikkerhedslabs og kranie MRI på centrale tidspunkter.

8. Resultatmål

Primært resultatmål: Sammensat Dårligt Neuroudviklingsresultat ved 12 Måneder: Defineret som forekomsten af en af følgende:

Død.

Moderat/Alvorlig Forstyrrelse, inkluderende:

Cerebral parese (GMFCS niveau ≥ II) Adfærdsforstyrrelser, der kræver intervention Epilepsi Moderat til alvorlig SNHL (tærskel >40 dB i det bedre øre og/eller opfylder kriterier for cochleaimplantation) Synsforstyrrelse (omfattende retinale ekssudater, dokumenteret synsunderskud eller dårlig fiksering pga. neurologisk abnormalitet) Signifikant udviklingsforsinkelse, defineret som en score mindre end -2 standardafvigelser (SD) på en af de standardiserede udviklingsskalaer (Griffiths, BSID-II MDI/PDI, eller Bayley-III Kognitiv/Motorisk/Generel IQ komposit).

Sekundære resultatmål:

Rate af Mild Neuroudviklingsforstyrrelse ved 12 måneder (defineret af specifikke, mindre alvorlige kriterier).

Sammensat Dårligt Neuroudviklingsresultat ved 24 måneder. Rate af Mild Neuroudviklingsforstyrrelse ved 24 måneder. Forekomst og alvorlighed af bivirkninger og alvorlige bivirkninger, med særlig opmærksomhed på hematologisk toksicitet (neutropeni, trombocytopeni) og hepatisk/renal dysfunktion.

Viruskinetik (tid til ikke-påviseligt CMV DNA i blod/urin) under og efter terapi.

9. Datastyring og Monitering Data vil blive indsamlet via elektroniske Case Report Forms (eCRFs) inden for et sikkert, adgangskodebeskyttet, multicenter Electronic Data Capture (EDC) system. En dobbelt dataindtastningsproces med uafhængig afstemning af to datamanagere vil sikre nøjagtighed. Den endelige database vil blive låst efter verifikation og fælles godkendelse af hovedundersøgeren og den ledende statistiker. Studiet vil blive moniteret for protokolfølgesomhed og datakvalitet.

10. Etik og Disseminering Studietprotokollen er blevet godkendt af Det Medicinske Etikudvalg på Børnehospitalet, Zhejiang University School of Medicine. Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra en forælder eller værge for hver deltager, før nogen studiprocedurer udføres. Studiet vil blive gennemført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og Good Clinical Practice (GCP) retningslinjer. Resultater vil blive formidlet gennem peer-reviewed publikationer og præsentationer ved videnskabelige konferencer. Datasættet genereret kan være tilgængeligt fra den korresponderende forfatter på rimelig anmodning efter den primære publikation.

11. Studietidslinje

Forventet studiestartsdato: Januar 2026.

Forventet primær afslutningsdato: December 2028 (dato for sidste opfølgning for primært resultatmål).

Forventet studieafslutningsdato: December 2028.

12. Kontakter og Lokationer Studiet vil blive gennemført på flere centre i Kina, med Børnehospitalet, Zhejiang University School of Medicine som hovedcenter. Kontaktinformation for hovedundersøgeren og sponsor-undersøgeren vil blive angivet i den formelle registrering.