Ocena długoterminowej skuteczności 4- do 6-miesięcznej terapii przeciwwirusowej w przypadku zaburzeń neurorozwojowych spowodowanych wrodzoną infekcją wirusem cytomegalii

Identyfikacja badania

Tytuł skrócony: 4-miesięczna vs. 6-miesięczna terapia przeciwwirusowa w zakażeniu wrodzonym CMV: badanie niegorszości (CMV-DURATION).

Tytuł oficjalny: Ocena długoterminowej skuteczności 4-miesięcznej versus 6-miesięcznej terapii przeciwwirusowej w zaburzeniach neurorozwojowych spowodowanych wrodzonym zakażeniem wirusem cytomegalii: wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, niegorszościowe badanie kliniczne.

Wersja protokołu: 1.1, 15 stycznia 2026.

2. Tło i uzasadnienie Wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii (cCMV) jest najczęstszą zakaźną przyczyną zaburzeń neurorozwojowych i nierdziedzicznej głuchoty czuciowo-nerwowej (SNHL) u dzieci na całym świecie. Około 10-15% objawowych niemowląt rozwija długoterminowe następstwa neurologiczne.

Podstawy naukowe tego badania opierają się na dwóch kluczowych obserwacjach:

Przełomowe badania (np. Kimberlin i in.) wskazują, że długoterminowa korzyść neurorozwojowa z 6-miesięcznego kursu w porównaniu z 6-tygodniowym może być mediowana przez utrzymującą się supresję wirusa, z różnicami w obciążeniu wirusowym utrzymującymi się do około 4. miesiąca życia.

Wstępne dane z naszego wcześniejszego wieloośrodkowego badania sugerują, że 4-miesięczny kurs przeciwwirusowy jest istotnie lepszy od 6-tygodniowego w poprawie długoterminowej funkcji mózgu.

Hipotezujemy, że w miarę dojrzewania układu odpornościowego noworodka aktywna replikacja wirusa może przejść w stan latentny około 4. miesiąca życia. Dlatego 4-miesięczny kurs leczenia może być niegorszy od standardowego 6-miesięcznego, potencjalnie optymalizując terapię poprzez zmniejszenie ryzyka związanego z czasem trwania (np. toksyczność leku, koszt, potencjał oporności) przy zachowaniu skuteczności.

3. Cele

Cel główny: Ocena niegorszości 4-miesięcznego kursu versus 6-miesięcznego kursu terapii przeciwwirusowej na złożony niekorzystny wynik neurorozwojowy w wieku 12 miesięcy u niemowląt z umiarkowanym do ciężkiego objawowym zakażeniem cCMV.

Cele drugorzędne:

Porównanie długoterminowych wyników neurorozwojowych (zarówno niekorzystnych, jak i łagodnych zaburzeń) między dwiema grupami leczenia w wieku 12 i 24 miesięcy.

Identyfikacja czynników wysokiego ryzyka związanych z niekorzystnymi długoterminowymi wynikami neurorozwojowymi.

Porównanie profili bezpieczeństwa (np. toksyczność hematologiczna, wątrobowa, nerkowa) między schematami leczenia 4-miesięcznym i 6-miesięcznym.

4. Projekt badania

Projekt badania: Prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, z grupami równoległymi, aktywnie kontrolowane, niegorszościowe badanie kliniczne.

Randomizacja: Kwalifikujący się uczestnicy zostaną zrandomizowani w stosunku 1:1 do Grupy Eksperymentalnej (kurs 4-miesięczny) lub Aktywnej Grupy Kontrolnej (kurs 6-miesięczny). Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu komputerowo generowanej sekwencji randomizacji blokowej.

Zaślepienie: Jest to badanie otwarte. Oceniający wyniki kluczowych ocen neurorozwojowych i audiologicznych są zachęcani do bycia zaślepionymi w stosunku do przydziału leczenia, jeśli jest to możliwe.

Wielkość próby: Łącznie 150 osób zostanie włączonych, aby uzyskać 126 ocenialnych osób w ostatniej obserwacji (63 na grupę). Obliczenia te opierają się na przewidywanej złożonej częstości niekorzystnych wyników na poziomie 20% w wieku 12 miesięcy, marginesie niegorszości (Δ) 20%, jednostronnym alfa 0,025 i mocy 80%, uwzględniając 16% wskaźnik wypadnięć.

5. Uczestnicy

Kryteria włączenia:

Potwierdzone wrodzone zakażenie CMV (DNA CMV wykryte w moczu, krwi lub surowicy w ciągu 21 dni po urodzeniu).

Choroba klinicznie sklasyfikowana jako umiarkowane lub ciężkie objawowe zakażenie cCMV (zdefiniowane przez zajęcie wielu układów, w tym co najmniej jedno stwierdzenie neurologiczne, lub dwa lub więcej ośrodkowych stwierdzeń układu nerwowego, takich jak małogłowie, nieprawidłowości w obrazowaniu, SNHL, zapalenie naczyniówki i siatkówki lub dodatnie DNA CMV w płynie mózgowo-rdzeniowym).

Wiek przy włączeniu ≤ 30 dni. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od rodzica/ów lub opiekuna/ów prawnych.

Kryteria wyłączenia:

Wiek ciążowy < 32 tygodnie. Masa urodzeniowa < 1,8 kg. Brak świadomej zgody. Potwierdzone mutacje genetyczne związane z utratą słuchu (np. GJB2). Współistniejące główne choroby genetyczne lub metaboliczne, o których wiadomo, że wpływają na rozwój neurologiczny.

Wystąpienie innych wewnątrzczaszkowych zakażeń w okresie noworodkowym. Każdy stan, który zdaniem badacza sprawiłby, że niemowlę jest nieodpowiednie do badania lub uniemożliwił ocenę.

6. Interwencje

Leki: Wszyscy uczestnicy otrzymają standardową terapię przeciwwirusową.

Dozylny Gancyklowir: 6 mg/kg na dawkę, podawany dwa razy dziennie (co 12 godzin) przez wlew dożylny.

Doustny Walgancyklowir: 16 mg/kg na dawkę, podawany dwa razy dziennie (co 12 godzin).

Wybór między terapią dożylną a doustną będzie w dyskrecji lekarza prowadzącego na podstawie stanu klinicznego niemowlęcia i zdolności do tolerowania leków doustnych.

Przydziały do grup:

Grupa Eksperymentalna (kurs 4-miesięczny): Otrzymuje terapię przeciwwirusową przez całkowity czas trwania 4 miesięcy (około 16 tygodni).

Aktywna Grupa Kontrolna (kurs 6-miesięczny): Otrzymuje terapię przeciwwirusową przez całkowity czas trwania 6 miesięcy (około 24 tygodni), zgodnie z obecnym międzynarodowym standardem opieki.

7. Procedury i oceny badania

Przesiewanie & Linia bazowa (≤21 dni): Potwierdzenie rozpoznania, badania laboratoryjne wyjściowe (hematologia, funkcja wątroby/nerk, obciążenie DNA CMV we krwi/moczu) oraz kompleksowe oceny (obrazowanie czaszki, słuchowe potencjały wywołane pnia mózgu, badanie okulistyczne, USG jamy brzusznej).

Faza leczenia: Monitorowanie kliniczne i bezpieczeństwa: Kontrola co 2 tygodnie dla niemowląt ≤3 miesiące życia i co miesiąc dla niemowląt >3 miesiące życia do końca przypisanej terapii. Oceny obejmują badanie fizykalne, badania bezpieczeństwa (morfologia krwi z rozmazem, funkcja wątroby/nerk) oraz monitorowanie obciążenia DNA CMV.

Obserwacja po leczeniu: Zaplanowane wizyty: Wszyscy uczestnicy będą oceniani w wieku 6, 12 i 24 miesięcy (chronologicznie).

Oceny wyników: Każda obserwacja obejmuje:

Neurologiczne/Rozwojowe: Standaryzowane testy neurorozwojowe z użyciem Skal Rozwoju Psychoruchowego Griffithsa, Skal Rozwoju Niemowląt Bayleya-II (BSID-II) lub Skal Rozwoju Niemowląt i Małych Dzieci Bayleya-III (Bayley-III). Badanie neurologiczne pod kątem porażenia mózgowego, padaczki i zaburzeń zachowania.

Audiologiczne: Kompleksowa ocena słuchu, w tym słuchowe potencjały wywołane pnia mózgu, aby określić ciężkość SNHL.

Okulistyczne: Badanie siatkówki w celu wykrycia zapalenia naczyniówki i siatkówki lub innych zaburzeń wzroku.

Inne: Badanie kliniczne, badania bezpieczeństwa i MRI czaszki w kluczowych punktach czasowych.

8. Miary wyników

Główna miara wyniku: Złożony Niekorzystny Wynik Neurorozwojowy w wieku 12 Miesięcy: Zdefiniowany jako wystąpienie któregokolwiek z poniższych:

Zgon.

Umiarkowane/Ciężkie Zaburzenie, w tym:

Porażenie mózgowe (poziom GMFCS ≥ II) Zaburzenia zachowania wymagające interwencji Padaczka Umiarkowana do ciężka SNHL (próg >40 dB w lepszym uchu i/lub spełniające kryteria implantu ślimakowego) Zaburzenia wzroku (rozległe wysięki siatkówki, udokumentowany deficyt wzroku lub słabe fiksacje z powodu nieprawidłowości neurologicznej) Znaczne opóźnienie rozwojowe, zdefiniowane jako wynik mniejszy niż -2 odchylenia standardowe (SD) na którejkolwiek ze standaryzowanych skal rozwojowych (Griffiths, BSID-II MDI/PDI lub Bayley-III Złożony IQ Poznawczy/Motoryczny/Ogólny).

Drugorzędne miary wyników:

Częstość Łagodnych Zaburzeń Neurorozwojowych w wieku 12 miesięcy (zdefiniowana przez specyficzne, mniej ciężkie kryteria).

Złożony Niekorzystny Wynik Neurorozwojowy w wieku 24 miesięcy. Częstość Łagodnych Zaburzeń Neurorozwojowych w wieku 24 miesięcy. Częstość występowania i ciężkość zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych, ze szczególną uwagą na toksyczność hematologiczną (neutropenia, małopłytkowość) i dysfunkcję wątroby/nerk.

Kinetyka wirusowa (czas do niewykrywalnego DNA CMV we krwi/moczu) podczas i po terapii.

9. Zarządzanie danymi i monitorowanie Dane będą zbierane za pośrednictwem elektronicznych Formularzy Sprawozdawczych Przypadków (eCRF) w bezpiecznym, chronionym hasłem, wieloośrodkowym systemie Elektronicznego Przechwytywania Danych (EDC). Proces podwójnego wprowadzania danych z niezależnym uzgadnianiem przez dwóch menedżerów danych zapewni dokładność. Ostateczna baza danych zostanie zablokowana po weryfikacji i wspólnym zatwierdzeniu przez Głównego Badacza i głównego statystyka. Badanie będzie monitorowane pod kątem zgodności z protokołem i jakości danych.

10. Etyka i upowszechnianie Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Etyki Medycznej Szpitala Dziecięcego, Szkoły Medycznej Uniwersytetu Zhejiang. Pisemną świadomą zgodę uzyska się od rodzica lub opiekuna prawnego każdego uczestnika przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badawczych. Badanie będzie prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). Wyniki zostaną rozpowszechnione poprzez publikacje recenzowane i prezentacje na konferencjach naukowych. Zestaw danych może być dostępny od odpowiedniego autora na uzasadnioną prośbę po publikacji głównej.

11. Harmonogram badania

Przewidywana data rozpoczęcia badania: Styczeń 2026.

Przewidywana data zakończenia głównego: Grudzień 2028 (data ostatniej obserwacji dla głównej miary wyniku).

Przewidywana data zakończenia badania: Grudzień 2028.

12. Kontakty i lokalizacje Badanie będzie prowadzone w wielu ośrodkach w Chinach, z Szpitalem Dziecięcym, Szkoły Medycznej Uniwersytetu Zhejiang jako ośrodkiem wiodącym. Dane kontaktowe głównego badacza i badacza-sponsora zostaną podane w formalnej rejestracji.