Valutazione dell'efficacia a lungo termine di un ciclo di terapia antivirale di 4-6 mesi per i deficit dello sviluppo neurologico causati dall'infezione congenita da citomegalovirus

Identificazione dello Studio

Titolo Breve: Terapia Antivirale di 4 mesi vs. 6 mesi per l'Infezione Congenita da CMV: Uno Studio di Non-inferiorità (CMV-DURATION).

Titolo Ufficiale: Valutazione dell'Efficacia a Lungo Termine di un Corso di Terapia Antivirale di 4 mesi rispetto a uno di 6 mesi per il Danno Neuroevolutivo Causato da Infezione Congenita da Citomegalovirus: Uno Studio Clinico Multicentrico, Randomizzato, Controllato, di Non-inferiorità.

Versione del Protocollo: 1.1, 15 Gennaio 2026.

2. Contesto e Razionale L'infezione congenita da citomegalovirus (cCMV) è la causa infettiva più comune di danno neuroevolutivo e ipoacusia neurosensoriale (SNHL) non genetica nei bambini in tutto il mondo. Circa il 10-15% dei neonati sintomatici sviluppa sequele neurologiche a lungo termine.

La premessa scientifica di questo studio si basa su due osservazioni chiave:

Studi fondamentali (es. Kimberlin et al.) indicano che il beneficio neuroevolutivo a lungo termine di un ciclo di 6 mesi rispetto a uno di 6 settimane può essere mediato dalla soppressione virale sostenuta, con differenze di carica virale che persistono fino a circa 4 mesi di età.

Dati preliminari del nostro precedente studio multicentrico suggeriscono che un ciclo antivirale di 4 mesi è significativamente superiore a un ciclo di 6 settimane nel migliorare la funzione cerebrale a lungo termine.

Ipotesi: Man mano che il sistema immunitario neonatale matura, la replicazione virale attiva potrebbe passare a uno stato latente intorno ai 4 mesi di età. Pertanto, un ciclo di trattamento di 4 mesi potrebbe essere non inferiore al ciclo standard di 6 mesi, potenzialmente ottimizzando la terapia riducendo i rischi legati alla durata (es. tossicità del farmaco, costo, potenziale di resistenza) mantenendo l'efficacia.

3. Obiettivi

Obiettivo Primario: Valutare la non-inferiorità di un ciclo di 4 mesi rispetto a un ciclo di 6 mesi di terapia antivirale sull'esito composito di scarso sviluppo neuroevolutivo a 12 mesi di età nei neonati con infezione cCMV sintomatica da moderata a severa.

Obiettivi Secondari:

Confrontare gli esiti neuroevolutivi a lungo termine (sia scarso che lieve danno) tra i due gruppi di trattamento a 12 e 24 mesi di età.

Identificare fattori di alto rischio associati a esiti neuroevolutivi a lungo termine avversi.

Confrontare i profili di sicurezza (es. tossicità ematologica, epatica, renale) tra i regimi di trattamento di 4 e 6 mesi.

4. Disegno dello Studio

Disegno della Sperimentazione: Studio clinico prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, controllato attivo, di non-inferiorità.

Randomizzazione: I partecipanti eleggibili saranno randomizzati in rapporto 1:1 al Gruppo Sperimentale (ciclo di 4 mesi) o al Gruppo di Controllo Attivo (ciclo di 6 mesi). La randomizzazione sarà eseguita utilizzando una sequenza di randomizzazione a blocchi generata al computer.

In Cieco: Questo è uno studio in aperto. Si incoraggia che i valutatori degli esiti per le valutazioni neuroevolutive e audiologiche chiave siano in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento ove possibile.

Dimensione del Campione: Saranno arruolati un totale di 150 soggetti per ottenere 126 soggetti valutabili al follow-up finale (63 per gruppo). Questo calcolo si basa su un tasso atteso di esito composito scarso del 20% a 12 mesi, un margine di non-inferiorità (Δ) del 20%, un alfa unilaterale di 0.025 e una potenza dell'80%, tenendo conto di un tasso di abbandono del 16%.

5. Partecipanti

Criteri di Inclusione:

Infezione congenita da CMV confermata (DNA del CMV rilevato nelle urine, sangue o siero entro 21 giorni dalla nascita).

Malattia clinica classificata come infezione cCMV sintomatica moderata o severa (definita dal coinvolgimento di più sistemi, incluso almeno un reperto neurologico, o due o più reperti del sistema nervoso centrale come microcefalia, anomalie di imaging, SNHL, corioretinite, o DNA del CMV positivo nel LCS).

Età all'arruolamento ≤ 30 giorni. Consenso informato scritto ottenuto dal/dei genitore/i o tutore/i legale/i.

Criteri di Esclusione:

Età gestazionale < 32 settimane. Peso alla nascita < 1.8 kg. Assenza di consenso informato. Mutazioni genetiche confermate associate a ipoacusia (es. GJB2). Coesistenza di importanti malattie genetiche o metaboliche note per influenzare lo sviluppo neurologico.

Insorgenza di altre infezioni intracraniche durante il periodo neonatale. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il neonato non idoneo per lo studio o ne precluderebbe la valutazione.

6. Interventi

Farmaci: Tutti i partecipanti riceveranno la terapia antivirale standard.

Ganciclovir per via endovenosa: 6 mg/kg per dose, somministrato due volte al giorno (ogni 12 ore) tramite infusione endovenosa.

Valganciclovir orale: 16 mg/kg per dose, somministrato due volte al giorno (ogni 12 ore).

La scelta tra terapia endovenosa o orale sarà a discrezione del medico curante in base alle condizioni cliniche del neonato e alla capacità di tollerare il farmaco per via orale.

Assegnazioni dei Gruppi:

Gruppo Sperimentale (ciclo di 4 mesi): Riceve terapia antivirale per una durata totale di 4 mesi (circa 16 settimane).

Gruppo di Controllo Attivo (ciclo di 6 mesi): Riceve terapia antivirale per una durata totale di 6 mesi (circa 24 settimane), in linea con l'attuale standard di cura internazionale.

7. Procedure e Valutazioni dello Studio

Screening & Baseline (≤21 giorni): Conferma della diagnosi, test di laboratorio basali (ematologia, funzionalità epatica/renale, carica di DNA del CMV nel sangue/urine) e valutazioni complete (imaging cranico, potenziali evocati uditivi del tronco encefalico, esame oftalmologico, ecografia addominale).

Fase di Trattamento: Monitoraggio Clinico & di Sicurezza: Follow-up ogni 2 settimane per neonati ≤3 mesi di età, e mensile per neonati >3 mesi di età fino al termine della terapia assegnata. Le valutazioni includono esame fisico, esami di sicurezza (emocromo completo con formula, funzionalità epatica/renale) e monitoraggio della carica di DNA del CMV.

Follow-up Post-Trattamento: Visite Programmate: Tutti i partecipanti saranno valutati a 6, 12 e 24 mesi di età (cronologica).

Valutazioni degli Esiti: Ogni follow-up include:

Neurologico/Evolutivo: Test neuroevolutivo standardizzato utilizzando le Scale di Sviluppo Mentale di Griffiths, le Scale di Sviluppo Infantile di Bayley-II (BSID-II), o le Scale di Sviluppo Infantile e della Prima Infanzia di Bayley-III (Bayley-III). Esame neurologico per paralisi cerebrale, epilessia e disturbi comportamentali.

Audiologico: Valutazione uditiva completa inclusi potenziali evocati uditivi del tronco encefalico per definire la gravità della SNHL.

Oftalmologico: Esame della retina per rilevare corioretinite o altri deficit visivi.

Altro: Esame clinico, esami di sicurezza e risonanza magnetica cranica in momenti chiave.

8. Misure di Esito

Misura di Esito Primaria: Esito Neuroevolutivo Composito Scarso a 12 Mesi: Definito come il verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti:

Morte.

Danno Moderato/Severo, incluso:

Paralisi cerebrale (livello GMFCS ≥ II) Disturbi comportamentali che richiedono intervento Epilessia SNHL da moderata a severa (soglia >40 dB nell'orecchio migliore e/o che soddisfa i criteri per l'impianto cocleare) Deficit visivo (essudati retinici estesi, deficit visivo documentato o fissazione scarsa dovuta ad anomalia neurologica) Ritardo di sviluppo significativo, definito come un punteggio inferiore a -2 deviazioni standard (SD) su una qualsiasi delle scale di sviluppo standardizzate (Griffiths, BSID-II MDI/PDI, o Bayley-III Composito Cognitivo/Motorio/QI Generale).

Misure di Esito Secondarie:

Tasso di Danno Neuroevolutivo Lieve a 12 mesi (definito da criteri specifici, meno severi).

Esito Neuroevolutivo Composito Scarso a 24 mesi. Tasso di Danno Neuroevolutivo Lieve a 24 mesi. Incidenza e gravità degli eventi avversi e degli eventi avversi gravi, con particolare attenzione alla tossicità ematologica (neutropenia, trombocitopenia) e alla disfunzione epatica/renale.

Cinetica virale (tempo per DNA del CMV non rilevabile nel sangue/urine) durante e dopo la terapia.

9. Gestione e Monitoraggio dei Dati I dati saranno raccolti tramite Moduli Elettronici di Raccolta Dati (eCRF) all'interno di un sistema sicuro, protetto da password, di Cattura Elettronica dei Dati (EDC) multicentrico. Un processo di doppia immissione dati con riconciliazione indipendente da parte di due data manager garantirà l'accuratezza. Il database finale sarà bloccato dopo verifica e approvazione congiunta da parte dello Sperimentatore Principale e dello statistico principale. Lo studio sarà monitorato per la conformità al protocollo e la qualità dei dati.

10. Etica e Disseminazione Il protocollo di studio è stato approvato dal Comitato Etico Medico dell'Ospedale Pediatrico, Scuola di Medicina dell'Università di Zhejiang. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da un genitore o tutore legale di ogni partecipante prima di eseguire qualsiasi procedura dello studio. Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e le linee guida della Buona Pratica Clinica (GCP). I risultati saranno diffusi attraverso pubblicazioni peer-reviewed e presentazioni a conferenze scientifiche. Il set di dati generato potrebbe essere disponibile dall'autore corrispondente su richiesta ragionevole dopo la pubblicazione primaria.

11. Cronologia dello Studio

Data di Inizio Prevista dello Studio: Gennaio 2026.

Data di Completamento Primario Prevista: Dicembre 2028 (data dell'ultimo follow-up per la misura di esito primaria).

Data di Completamento dello Studio Prevista: Dicembre 2028.

12. Contatti e Sedi Lo studio sarà condotto in più centri in Cina, con l'Ospedale Pediatrico, Scuola di Medicina dell'Università di Zhejiang come centro principale. Le informazioni di contatto per lo sperimentatore principale e lo sponsor-sperimentatore saranno fornite nella registrazione formale.