Impftherapie und biologische Therapie bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

ZIELE: I. Bestimmen, ob bei Patienten mit Tumoren, die mutiertes p53 oder ras exprimieren, eine endogene zelluläre Immunität gegen ein bestimmtes tumorspezifisches mutiertes p53- oder ras-Protein vorhanden ist. II. Bestimmen Sie, ob die Impfung mit antigenpräsentierenden Zellen, die in vitro mit synthetischem Peptid gepulst wurden, das der p53- oder ras-Mutation des Tumors entspricht, in Gegenwart von Sargramostim (GM-CSF) die zelluläre Immunität des Patienten gegen das mutierte Peptid in dieser Patientenpopulation induzieren oder verstärken kann. III. Bewerten Sie den Typ und die Eigenschaften der erzeugten zellulären Immunität. IV. Bestimmen Sie, ob in vivo-geprimte T-Zellen, die gegen die p53- oder ras-Mutation erzeugt, in vitro mit dem entsprechenden Peptid erweitert und mit subkutanem Interleukin-2 infundiert wurden, die Aktivität der spezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten-Immunantwort und/oder Tumorantwort in diesen verstärken können Patienten.

ÜBERBLICK: Die Patienten werden 1 von 2 Behandlungsschemata zugewiesen. Die ersten 5 aufgenommenen Patienten werden Schema A zugewiesen. Drei Wochen nach Aufnahme aller 5 Patienten werden weitere Patienten aufgenommen und Schema B zugewiesen. Alle Patienten werden einem Peptid-Überempfindlichkeitstest mit dem Peptid unterzogen, mit dem sie vor jeder Impfung behandelt werden. Schema A: Zwei Tage vor jeder Impfung werden periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) geerntet. PBMC werden 48 Stunden mit entweder patientenspezifischem mutantem p53 oder ras-Peptidfragmenten und Sargramostim (GM-CSF) inkubiert. Die Antigen-präsentierenden Zellen (APC) werden vor der Verwendung bestrahlt. APC werden am Tag 0 reinfundiert. Die Behandlung wird nach 3 Wochen und dann alle 6 Wochen für insgesamt 4 Impfungen wiederholt. Schema B: Die Patienten werden wie im Schema A mit APC geimpft. PBMC werden vor der ersten APC-Impfung und 1 Woche nach der zweiten, dritten und vierten APC-Impfung geerntet. PBMC werden 7 Tage lang mit einem der Peptide, mit denen der Patient geimpft wurde (mutiertes p53 oder ras-Peptidfragmente) und Interleukin-2 (IL-2) inkubiert. Die Peptid-aktivierten Lymphozyten (PAL) werden 2 Wochen nach jeder APC-Impfung über 1 Stunde reinfundiert. Die Patienten erhalten IL-2 subkutan 5 Tage die Woche für 2 Wochen, beginnend 4 Stunden nach jeder PAL-Infusion. Patienten in beiden Regimen mit stabiler oder ansprechender Erkrankung setzen die Behandlung alle 6 Wochen fort. Patienten, die ein vollständiges Ansprechen erreichen, setzen die Behandlung für bis zu 1 weiteres Jahr fort. Die Patienten werden nach 1 und 2 Monaten nachbeobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Für diese Studie werden maximal 70 Patienten (5 pro Schema A, 28–65 pro Schema B) aufgenommen.