Eine Phase-I-Studie zu S-1 Plus Irinotecan und Oxaliplatin bei fortgeschrittener gastrointestinaler Malignität (TIROX)

Dosisniveau und Eskalationsplan sind wie folgt;

• S-1 (Stufe 1/2, 3/4, 5/6: 60, 70, 80 mg/m2/Tag) alle 12 Stunden p.o. an den Tagen 1 (abends)-15 (morgens)
• Irinotecan (Spiegel 1,2/3, 4/5, 6: 120, 130, 140, 150 mg/m2), gemischt mit d5w oder normaler Kochsalzlösung 500 ml iv über 90 Minuten am Tag 1
• Oxaliplatin 85 mg/m2 feste Dosis gemischt in d5w 250 ml iv-Infusion über 2 Stunden am Tag 1

Die Behandlung erfolgt alle 3 Wochen. Beginnen Sie mit Dosisstufe 1. Danach Dosisstufe 2, 3, 4, 5 und 6. Wenn bei Dosisstufe 1 eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt, folgt die Dosisstufe -1

Die Dosissteigerung wird fortgesetzt, bis mehr als ein Drittel der Patienten in einer bestimmten Kohorte während des Behandlungszyklus 1 eine dosislimitierende Toxizität (DLT) zeigen. In jede Kohorte werden mindestens drei Patienten aufgenommen. Vor der Erhöhung auf die nächste Dosisstufe sollten alle drei Patienten mindestens einen Behandlungszyklus erhalten haben. Wenn keiner der ersten drei behandelten Patienten im ersten Zyklus bei einer bestimmten Dosisstufe eine DLT entwickelt, wird die Dosissteigerung fortgesetzt. Wenn einer der ersten drei behandelten Patienten bei einer beliebigen Dosisstufe eine DLT entwickelt, müssen drei weitere Patienten mit derselben Dosisstufe aufgenommen werden. Wenn bei einem bestimmten Grad nur einer von sechs Patienten eine DLT erleidet, kommt es zu einer Eskalation. Die MTD ist definiert als die Dosisstufe, bei der bei mindestens einem Drittel der Patienten eine DLT auftrat. Der RD für die nachfolgende Phase-II-Studie ist definiert als die vorhergehende Dosisstufe vor Erreichen des MTD. Eine Dosiserhöhung innerhalb des Patienten ist nicht zulässig. Die Behandlung wird mit maximal 12 Zyklen fortgesetzt, sofern keine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt. Zur Bestimmung der MTD wird nur DLT berücksichtigt, das während des ersten Therapiezyklus auftritt.

DLTs sind wie folgt definiert:

• Neutropenie Grad 4, die mindestens 7 Tage anhält, oder Neutropenie Grad 3 oder 4 in Verbindung mit Fieber  38,3 °C als einzelne Achseltemperatur oder 38 °C für 1 Stunde
• Thrombozytopenie 4. Grades
• Nicht-hämatologische Toxizität 3. oder 4. Grades außer Alopezie und Übelkeit/Erbrechen
• Übelkeit/Erbrechen vom Grad 3 oder 4 wurde durch aggressive antiemetische Unterstützung nicht auf Grad 1 reduziert
• Unfähigkeit des Patienten, während des Behandlungszeitraums 75 % der geplanten Chemotherapiedosis einzunehmen