Vasopressin, Epinephrin und Steroide für Herzstillstand (VSE-2)

Hintergrund und Begründung Der Herzstillstand im Krankenhaus stellt immer noch ein wichtiges klinisches Problem dar, wobei die Überlebenszeit bis zur Entlassung zwischen 0 und 42 % (am häufigsten = 15 bis 20 %) liegt (1). Die Überlebensrate nach beobachtetem, pulslosem Kammerflimmern/Tachykardie (VF/VT), die auf einen oder zwei Gleichstrom-Gegenschock(s) anspricht, kann 30 % übersteigen. Allerdings kann das Überleben nach Asystolie im Krankenhaus, pulsloser elektrischer Aktivität oder refraktärem VF/VT (definiert als nicht auf zwei Gegenschocks ansprechend) wesentlich niedriger sein (d. h. 5–10 %) (2). Da bei Nichtüberlebenden sowohl endogenes Vasopressin als auch Adrenocorticotrophin im Vergleich zu Überlebenden reduziert sind (3,4), nehmen die Forscher an, dass die Zugabe von exogenem Vasopressin während der Herz-Lungen-Wiederbelebung (HLW) (5) und von Steroiden während und nach der HLW die Raten von erhöhen kann Rückkehr der spontanen Zirkulation (ROSC) und Verbesserung des Überlebens nach dem Arrest. Diese Hypothese wird durch die Single-Center-Ergebnisse von NCT 00411879 gestützt. Daher beabsichtigen die Forscher, diese Hypothese (und ihre Verallgemeinerbarkeit) entweder zu widerlegen oder endgültige Beweise dafür zu liefern, indem sie die vorliegende multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zum Herzstillstand im Krankenhaus durchführen.

Methoden Erwachsene stationäre Patienten mit Herzstillstand, die nicht auf zwei Gleichstrom-Gegenschocks (falls zutreffend) oder Asystolie oder pulslose elektrische Aktivität ansprechen, werden randomisiert und erhalten entweder Arginin-Vasopressin (20 IE/HLW-Zyklus für die ersten 5 HLW-Zyklen bei nicht VF/VT und vom zweiten bis sechsten CPR-Zyklus bei VF/VT) plus Epinephrin (1 mg/CPR-Zyklus) plus Methylprednisolon (Einzeldosis = 40 mg während des ersten und zweiten CPR-Zyklus bei Nicht-VF/VT und VF/VT) oder Kochsalzlösung-Placebo plus Epinephrin (1 mg/HLW-Zyklus) plus Kochsalzlösung-Placebo während der ersten 5 oder zweiten bis sechsten HLW-Zyklen. Eine weitere CPR-Vasopressor-Behandlung beinhaltet Adrenalin (1 mg/CPR-Zyklus) für beide Gruppen. Abgesehen von der initialen, kombinierten Medikamentenverabreichung in der Studiengruppe wird die HLW in voller Übereinstimmung mit den Leitlinien für erweiterte Lebenserhaltung von 2005 (5) durchgeführt. Nach ROSC und bei Vorliegen eines postreanimationsbedingten Schocks (definiert als Unfähigkeit, den mittleren arteriellen Druck > 70 mm Hg aufrechtzuerhalten, ohne exogene Katecholamine mit Infusionsraten zu verwenden, die eine vasopressorische und/oder inotrope Aktivität verleihen), erhalten die Patienten der Studiengruppe eine Belastungsdosis Hydrocortison (300 mg/l). Tag für maximal 7 Tage und dann allmähliches Ausschleichen), wohingegen Kontrollen ein Placebo mit Kochsalzlösung erhalten. Patienten mit Vorgeschichte und klinischen Merkmalen und/oder elektrokardiographischen, biochemischen und echokardiographischen Anzeichen eines akuten Myokardinfarkts erhalten die Belastungsdosis Hydrocortison (Studiengruppe) oder die Kochsalzlösung-Placebo (Kontrollgruppe) für maximal 3 Tage, gefolgt von allmählicher Verjüngung.1 Diese Frist wurde gewählt, um eine mögliche Verzögerung der Infarktheilung durch eine Glukokortikoidbehandlung zu verhindern (6).

Nach ROSC können Patienten der Kontrollgruppe eine Behandlung mit Stressdosis-Steroiden erhalten, wenn diese vom behandelnden Arzt bei Indikationen wie septischem Schock oder bekannter Nebennierenrindeninsuffizienz verordnet wurden. Dies gilt auch für Studiengruppenpatienten während der Nachbeobachtungszeit. Jede Steroidverschreibung durch behandelnde Ärzte hebt alle begleitenden Untersuchungsinterventionen bezüglich der Steroidergänzung auf und führt zum Ausschluss des Patienten, es sei denn, das verschriebene Kortikosteroidregime stimmt vollständig mit dem oben beschriebenen, protokollierten überein.

Die an der CPR-Medikamentenverabreichung beteiligten Forscher sind gegenüber der Verwendung (oder Nichtverwendung) von Vasopressin und Methylprednisolon verblindet und koordinieren die CPR-Verfahren nicht. Für die Studiengruppe wird die Steroidbehandlung von den Krankenhausapotheken bestimmt, die auch über die computergestützte Patientenrandomisierung und -codierung Bescheid wissen und die Studienmedikamente für die HLW vorbereiten.

Die Patientennachsorge und Datenaufzeichnung wird von Mitarbeitern durchgeführt, die keine Kenntnis von HLW-Medikamenten haben. Die tägliche Nachsorge bis zum 60. Tag nach der Verhaftung umfasst physiologische Variablen, Medikation und andere Behandlungsinterventionen, Ergebnisse von Labor- und Diagnosestudien (einschließlich Serum-Interleukine für die Tage 1–10) und die Bestimmung des Sequential Organ Dysfunction Assessment (SOFA)-Scores. In den ersten 10 Tagen nach der Randomisierung umfassen die überwachten/aufgezeichneten physiologischen Variablen Hämodynamik (arterieller und zentralvenöser Druck und Herzfrequenz), Gasaustausch und Atmungsmechanik, Körpertemperatur, Harnausscheidung und Flüssigkeitshaushalt. Der neurologische Status des Patienten wird mit dem Glasgow Coma Score bewertet. Zusätzliche Follow-up-Daten umfassen die Krankenhaus-/Intensivstation (ICU)-bezogene Morbidität, die Dauer des Intensiv-/Krankenhausaufenthalts und die zerebrale Leistungsfähigkeit/Restbehinderungen (7) bei der Entlassung aus dem Krankenhaus.

Wie in früheren Herzstillstandsstudien wurde auf das Erfordernis einer Einverständniserklärung für die Arzneimittelkombination während der HLW verzichtet. Für die Kortikosteroidbehandlung des postreanimationsbedingten Schocks wird jedoch tatsächlich eine Einverständniserklärung angefordert. Darüber hinaus werden die Familien der Patienten nach den Reanimationsverfahren immer über die Studie informiert. Jeder Einwand der nächsten Angehörigen bezüglich der Studie führt zum Ausschluss des Patienten.

Randomisierungstechnik Die Randomisierung wird in Viererblöcken unter Verwendung des Research Randomizer (www.randomizer.org) durchgeführt.

Vorab festgelegte Untergruppenanalysen umfassten die Wirkung des Studienzentrums und Daten von Patientenuntergruppen, die gemäß dem Bedarf an > 5 mg oder = < 5 mg Epinephrin während der HLW definiert wurden.

Post-hoc-Analysen umfassten Kontrollgruppenvergleiche innerhalb der Gruppe entsprechend der tatsächlichen Anwendung oder Nichtanwendung von Stressdosis Hydrocortison (300 mg/Tag für maximal 7 Tage, gefolgt von einem allmählichen Ausschleichen) durch die behandelnden Ärzte. Außerdem wurden Patienten ohne „Crossover“ der Kontrollgruppe mit Patienten der VSE-Gruppe verglichen. Schließlich versuchten wir nach einem relativen Vorschlag des Datenüberwachungsausschusses, das 1-Jahres-Überleben bei guter neurologischer Erholung zu bestimmen; zu diesem Zweck wurden Überlebende beider Gruppen (und/oder ihre Familien) telefonisch kontaktiert/befragt; es folgte eine persönliche Befragung/Untersuchung der Überlebenden.

Nach Ablauf von drei Jahren ab der letzten Patientendatenerhebung zu den primären Endpunkten werden die Studiendaten in anonymisierter elektronischer Form aufbewahrt.

In Übereinstimmung mit einem Vorschlag eines kürzlich veröffentlichten Leitartikels (Intensive Care Med (2014) 40:743-745) sind das Original und (seine geringfügige Überarbeitung) des endgültigen Formulars des Studienprotokolls, in dem die vorab festgelegte Studienplanung (die die Grund für vorherige Änderungen der aktuellen Registrierungsdaten) finden Sie unten auf der folgenden Webseite: http://www.evaggelismos-hosp.gr/index.php/istoriko-eepne