Vasopressine, epinefrine en steroïden voor hartstilstand (VSE-2)

Achtergrond en grondgedachte Hartstilstand in het ziekenhuis vormt nog steeds een belangrijk klinisch probleem, waarbij de overlevingskans tot ontslag varieert van 0-42% (meest voorkomende bereik = 15-20%) (1). Overleving na waargenomen, polsloze ventriculaire fibrillatie/tachycardie (VF/VT) die reageert op een of twee tegenschokken met gelijkstroom kan meer dan 30% bedragen. De overleving na asystolie in het ziekenhuis, elektrische activiteit zonder pols of refractaire VF/VT (gedefinieerd als niet reageren op twee tegenschokken) kan echter aanzienlijk lager zijn (d.w.z. 5-10%) (2). Aangezien bij niet-overlevenden zowel endogene vasopressine als adrenocorticotrofine verminderd zijn in vergelijking met overlevenden (3,4), veronderstellen de onderzoekers dat de toevoeging van exogeen vasopressine tijdens cardiopulmonale reanimatie (CPR) (5) en van steroïden tijdens en na reanimatie de snelheid van reanimatie kan verhogen. terugkeer van spontane circulatie (ROSC) en verbetering van de overleving na arrestatie. Deze hypothese wordt ondersteund door de single-center resultaten van NCT 00411879. De onderzoekers zijn dus van plan deze hypothese (en de generaliseerbaarheid ervan) te weerleggen of definitief bewijs te leveren door de huidige multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie van hartstilstand in het ziekenhuis uit te voeren.

Methoden Volwassen intramurale patiënten met een hartstilstand die niet reageren op twee tegenschokken met gelijkstroom (indien van toepassing), of asystolie, of polsloze elektrische activiteit worden gerandomiseerd om ofwel arginine vasopressine (20 IE/CPR-cyclus voor de eerste 5 CPR-cycli in niet- VF/VT en van de tweede tot zesde reanimatiecyclus bij VF/VT) plus epinefrine (1 mg/reanimatiecyclus) plus methylprednisolon (enkele dosis = 40 mg tijdens de eerste en tweede reanimatiecyclus bij niet-VF/VT en respectievelijk VF/VT) of normale zoutoplossing-placebo plus epinefrine (1 mg/CPR-cyclus) plus normale zoutoplossing-placebo tijdens de eerste 5 of tweede tot zesde reanimatiecycli. Verdere CPR-vasopressorbehandeling omvat epinefrine (1 mg/CPR-cyclus) voor beide groepen. Afgezien van de initiële, gecombineerde medicijntoediening in de onderzoeksgroep, wordt reanimatie uitgevoerd in volledige overeenstemming met de 2005 Guidelines for Advanced Life Support (5). Na ROSC en in aanwezigheid van shock na reanimatie (gedefinieerd als het onvermogen om de gemiddelde arteriële druk > 70 mm Hg te handhaven zonder gebruik te maken van exogene catecholamines met infusiesnelheden die vasopressor en/of inotrope activiteit veroorzaken), krijgen patiënten uit de studiegroep een stressdosis hydrocortison (300 mg/ dag gedurende maximaal 7 dagen en daarna geleidelijk afbouwen), terwijl controles een placebo met zoutoplossing krijgen. Patiënten met een voorgeschiedenis en klinische kenmerken van vóór de arrestatie en/of elektrocardiografisch, biochemisch en echocardiografisch bewijs van een acuut myocardinfarct krijgen de stressdosis hydrocortison (studiegroep) of de zoutoplossing-placebo (controlegroep) gedurende maximaal 3 dagen, gevolgd door geleidelijke taper.1 Deze tijdslimiet is gekozen om mogelijke vertraging van de infarctgenezing door behandeling met glucocorticoïden te voorkomen (6).

Na ROSC kunnen patiënten uit de controlegroep een behandeling met steroïden met een stressdosis krijgen, indien voorgeschreven door de behandelende arts voor indicaties zoals septische shock of bekende bijnierschorsinsufficiëntie. Dit geldt ook voor studiegroeppatiënten tijdens de follow-upperiode. Elk voorschrift van steroïden door behandelende artsen annuleert alle gelijktijdige onderzoeksinterventies met betrekking tot steroïdensuppletie en resulteert in uitsluiting van de patiënt, tenzij het voorgeschreven corticosteroïdenregime volledig in overeenstemming is met het hierboven beschreven, geprotocolleerde regime.

De onderzoekers die betrokken zijn bij de toediening van reanimatiemedicijnen zijn blind voor het gebruik (of niet-gebruik) van vasopressine en methylprednisolon en coördineren de reanimatieprocedures niet. Voor de onderzoeksgroep wordt de behandeling met steroïden bepaald door de ziekenhuisapotheken, die ook op de hoogte zijn van de computergebaseerde randomisatie en codering van patiënten, en de studiegeneesmiddelen voor reanimatie klaarmaken.

De follow-up van patiënten en het vastleggen van gegevens wordt uitgevoerd door medewerkers die niet op de hoogte zijn van reanimatieregimes. Dagelijkse follow-up tot dag 60 na arrestatie omvat fysiologische variabelen, medicatie en andere behandelingsinterventies, resultaten van laboratorium- en diagnostische onderzoeken (inclusief seruminterleukinen voor dagen 1-10) en bepaling van de sequentiële orgaandisfunctiebeoordeling (SOFA)-score. Gedurende de eerste 10 dagen na randomisatie omvatten bewaakte/geregistreerde fysiologische variabelen hemodynamiek (arteriële en centrale veneuze druk en hartslag), gasuitwisseling en respiratoire mechanica, lichaamstemperatuur, urinaire output en vochtbalans. De neurologische status van de patiënt wordt beoordeeld met de Glasgow Coma Score. Aanvullende follow-upgegevens omvatten ziekenhuis-/intensive care-afdeling (ICU)-gerelateerde morbiditeit, duur van ICU-/ziekenhuisopname en cerebrale prestaties/resterende handicaps (7) bij ontslag uit het ziekenhuis.

Net als bij eerdere onderzoeken naar hartstilstand, is er afgezien van de vereiste van geïnformeerde toestemming voor de combinatie van geneesmiddelen tijdens reanimatie. Er wordt echter daadwerkelijk geïnformeerde toestemming gevraagd voor behandeling met corticosteroïden van shock na reanimatie. Bovendien worden de families van de patiënten altijd geïnformeerd over het proces na de reanimatieprocedures. Elk bezwaar van nabestaanden met betrekking tot het onderzoek zal leiden tot uitsluiting van de patiënt.

Randomisatietechniek Randomisatie wordt uitgevoerd in blokken van vier met behulp van de Research Randomizer (www.randomizer.org).

Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses omvatten het effect van het onderzoekscentrum en gegevens van subgroepen van patiënten die waren gedefinieerd op basis van de behoefte aan >5 mg of =<5 mg epinefrine tijdens reanimatie.

Post-hocanalyses omvatten vergelijkingen met controlegroepen binnen de groep volgens het daadwerkelijke gebruik of geen gebruik van stressdosis hydrocortison (300 mg/dag gedurende maximaal 7 dagen gevolgd door geleidelijk afbouwen) door behandelende artsen. Ook werden patiënten zonder "cross-over" van de controlegroep vergeleken met patiënten van de VSE-groep. Ten slotte hebben we, na een relatieve suggestie van de Data Monitoring Committee, geprobeerd de 1-jaarsoverleving met goed neurologisch herstel te bepalen; hiervoor werden overlevenden van beide groepen (en/of hun families) gecontacteerd / geïnterviewd via telefonische communicatie; dit werd gevolgd door een persoonlijk interview / onderzoek van de overlevenden.

Na voltooiing van drie jaar vanaf de laatste verzameling van patiëntgegevens over de primaire uitkomsten, worden de onderzoeksgegevens bewaard in geanonimiseerde elektronische vorm.

In overeenstemming met een suggestie van een recent redactioneel artikel (Intensive Care Med (2014) 40:743-745), de originele en (de kleine herziening van) de definitieve vorm van het studieprotocol waarin de vooraf gespecificeerde studieplanning wordt beschreven (waarin de reden voor eventuele eerdere wijzigingen in de huidige registratiegegevens) vindt u onderaan de volgende webpagina: http://www.evaggelismos-hosp.gr/index.php/istoriko-eepne