Vasopressina, epinefrina e steroidi per l'arresto cardiaco (VSE-2)

Contesto e fondamento logico L'arresto cardiaco in ospedale costituisce ancora un importante problema clinico con una sopravvivenza alla dimissione compresa tra 0 e 42% (intervallo più comune = 15-20%) (1). La sopravvivenza dopo fibrillazione ventricolare/tachicardia (FV/TV) senza polso assistita che risponde a uno o due controshock a corrente continua può superare il 30%. Tuttavia, la sopravvivenza dopo asistolia intraospedaliera, attività elettrica senza polso o FV/TV refrattaria (definita come non responsiva a due shock) può essere sostanzialmente inferiore (vale a dire, 5-10%) (2). Poiché nei non sopravvissuti sia la vasopressina endogena che l'adrenocorticotropina sono ridotte rispetto ai sopravvissuti (3,4), i ricercatori ipotizzano che l'aggiunta di vasopressina esogena durante la rianimazione cardiopolmonare (RCP) (5) e di steroidi durante e dopo la RCP possa aumentare i tassi di ritorno della circolazione spontanea (ROSC) e migliorare la sopravvivenza post-arresto. Questa ipotesi è supportata dai risultati del singolo centro di NCT 00411879. Pertanto, i ricercatori intendono confutare o fornire prove definitive a sostegno di questa ipotesi (e della sua generalizzabilità) conducendo il presente studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato sull'arresto cardiaco in ospedale.

Metodi Pazienti adulti ricoverati con arresto cardiaco non responsivo a due controshock a corrente continua (se applicabile), o asistolia o attività elettrica senza polso sono randomizzati a ricevere arginina vasopressina (20 UI/ciclo di RCP per i primi 5 cicli di RCP in pazienti non FV/TV e dal secondo al sesto ciclo di RCP in FV/VT) più epinefrina (1 mg/ciclo di RCP) più metilprednisolone (dose singola = 40 mg durante il primo e il secondo ciclo di RCP in pazienti senza FV/TV e FV/TV, rispettivamente) o soluzione fisiologica-placebo più epinefrina (1 mg/ciclo di RCP) più soluzione fisiologica-placebo durante i primi 5 o dal secondo al sesto ciclo di RCP. Un ulteriore trattamento con vasopressori per la RCP include l'adrenalina (1 mg/ciclo di RCP) per entrambi i gruppi. A parte l'iniziale somministrazione combinata di farmaci nel gruppo di studio, la RCP è condotta in piena conformità con le linee guida del 2005 per il supporto vitale avanzato (5). Dopo il ROSC e in presenza di shock post-rianimatorio (definito come incapacità di mantenere la pressione arteriosa media > 70 mm Hg senza l'uso di catecolamine esogene a velocità di infusione che conferiscono attività vasopressoria e/o inotropa), i pazienti del gruppo di studio ricevono idrocortisone a dose di stress (300 mg/ giorno per un massimo di 7 giorni e poi graduale riduzione), mentre i controlli ricevono placebo salino. I pazienti con anamnesi e caratteristiche cliniche precedenti all'arresto e/o evidenza elettrocardiografica, biochimica ed ecocardiografica di infarto miocardico acuto ricevono la dose stress di idrocortisone (gruppo di studio) o soluzione salina-placebo (gruppo di controllo) per un massimo di 3 giorni, seguiti da graduale conicità.1 Questo limite di tempo è stato scelto per prevenire qualsiasi potenziale ritardo della guarigione dell'infarto mediante trattamento con glucocorticoidi (6).

Dopo il ROSC, i pazienti del gruppo di controllo possono ricevere un trattamento con steroidi a dose di stress se prescritto dal medico curante per indicazioni quali shock settico o insufficienza surrenalica nota. Ciò vale anche per i pazienti del gruppo di studio durante il periodo di follow-up. Qualsiasi prescrizione di steroidi da parte dei medici curanti annulla qualsiasi concomitante intervento investigativo riguardante la supplementazione di steroidi e comporta l'esclusione del paziente, a meno che il regime di corticosteroidi prescritto non sia in piena concordanza con quello sopra descritto e protocollato.

Gli investigatori coinvolti nella somministrazione dei farmaci per la RCP sono all'oscuro dell'uso (o del non uso) di vasopressina e metilprednisolone e non coordinano le procedure di RCP. Per il gruppo di studio, il trattamento con steroidi è determinato dalle farmacie ospedaliere, che sono anche a conoscenza della randomizzazione e della codifica dei pazienti basate su computer e preparano i farmaci in studio per la RCP.

Il follow-up del paziente e la registrazione dei dati sono condotti da associati che non sono a conoscenza dei regimi farmacologici per la RCP. Il follow-up giornaliero fino al giorno 60 dopo l'arresto include variabili fisiologiche, farmaci e altri interventi terapeutici, risultati di studi di laboratorio e diagnostici (comprese le interleuchine sieriche per i giorni 1-10) e la determinazione del punteggio SOFA (sequential organ failure assessment). Per i primi 10 giorni dopo la randomizzazione, le variabili fisiologiche monitorate/registrate includono emodinamica (pressione arteriosa e venosa centrale e frequenza cardiaca), scambio di gas e meccanica respiratoria, temperatura corporea, diuresi e bilancio idrico. Lo stato neurologico del paziente sarà valutato con il Glasgow Coma Score. Ulteriori dati di follow-up includeranno la morbilità correlata all'ospedale/unità di terapia intensiva (ICU), la durata della degenza in terapia intensiva/ospedaliera e le prestazioni cerebrali/disabilità residue (7) alla dimissione dall'ospedale.

Come nei precedenti studi sull'arresto cardiaco, il requisito del consenso informato per la combinazione di farmaci durante la RCP è stato revocato. Tuttavia, il consenso informato è effettivamente richiesto per il trattamento con corticosteroidi dello shock post-rianimazione. Inoltre, i familiari dei pazienti vengono sempre informati della sperimentazione dopo le procedure di rianimazione. Qualsiasi obiezione di un parente prossimo alla sperimentazione comporterà l'esclusione del paziente.

Tecnica di randomizzazione La randomizzazione sarà condotta in blocchi di quattro con l'uso del Research Randomizer (www.randomizer.org).

Le analisi di sottogruppi pre-specificate includevano l'effetto del centro studi ei dati dei sottogruppi di pazienti definiti in base alla necessità di >5 mg o =<5 mg di epinefrina durante la RCP.

Le analisi post hoc includevano confronti all'interno del gruppo con il gruppo di controllo in base all'uso effettivo o al non uso di idrocortisone a dosi stressanti (300 mg/die per un massimo di 7 giorni seguiti da graduale riduzione) da parte dei medici curanti. Inoltre, i pazienti senza "crossover" del gruppo di controllo sono stati confrontati con i pazienti del gruppo VSE. Infine, seguendo un relativo suggerimento del Data Monitoring Committee, abbiamo tentato di determinare la sopravvivenza a 1 anno con un buon recupero neurologico; a tal fine, i sopravvissuti di entrambi i gruppi (e/o le loro famiglie) sono stati contattati/intervistati tramite comunicazione telefonica; questo è stato seguito da un colloquio/esame di persona dei sopravvissuti.

Dopo il completamento di tre anni dall'ultima raccolta di dati del paziente sugli esiti primari, i dati dello studio saranno mantenuti in forma elettronica non identificata.

In accordo con un suggerimento di un recente editoriale (Intensive Care Med (2014) 40:743-745), l'originale e (la sua revisione minore) la forma finale del protocollo di studio che dettaglia la pianificazione dello studio pre-specificata (che spiega il motivo di eventuali precedenti modifiche ai dati di registrazione correnti) si trova in fondo alla seguente pagina web: http://www.evaggelismos-hosp.gr/index.php/istoriko-eepne